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科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(五十)

科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(五十)

■4月27日,武汉大学蓝柯团队在Nature上发表了题为“Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals”的文章。本文主要是关于新冠病毒在气溶胶传播方面的研究,研究的医院和公共环境主要是武汉大学人民医院东院重症及普通病房、武昌方舱医院病区及厕所、居民小区和超市等具有代表性的医院及公共环境等。

研究结果表明,在通风的病区,空气中病毒核酸浓度总体非常低。研究者将此归因于有效的隔离和空气交换效率高。而在没有通风的患者使用的厕所,病毒核酸浓度则较高。作者还发现,在医护人员脱解防护装备的地方,病毒核酸浓度尤其高,这意味着在防护装备去除之后,含病毒的气溶胶可以再次悬浮在空气中。值得一提的是,在执行严格的清洁消毒程序后,医护人员区域内的新冠病毒核酸浓度下降为检测不出的水平。

在医院之外的公共区域,如居民住宅和超市,新冠病毒核酸浓度整体不高。但是,在两个有大规模人群通过的地方,包括靠近上述其中一座医院的室外空地,新冠病毒核酸浓度依然较高。作者认为,这些拥挤区域内的新冠病毒感染者可能促成了病毒气溶胶的产生。

这项研究没有调查空气中的新冠病毒核酸是否可能具有传染性,而且疫情高峰时期医院进出受限,限制了可取的样本数量,仅在31个位点获取到近40份样本。尽管有这些局限性,研究人员在结论中强调,其结果表明室内通风、开放空间、防护服消毒、正确使用并消毒厕所区域,可以有效减少空气中的新冠病毒核酸,降低感染风险[1]。

■4月25日,澳门科技大学、四川大学、清华大学、中山大学等多机构联手合作,在Cell在线发表题为“Clinically Applicable AI System for Accurate Diagnosis, Quantitative Measurements and Prognosis of COVID-19 Pneumonia Using Computed Tomography”的研究论文,该研究使用来自4154名患者的大型计算机断层扫描(CT)数据库,开发了可以诊断新冠肺炎并将其与其他常见肺炎和正常对照区分开的AI系统。AI系统可以帮助放射科医生和医生进行快速诊断,尤其是在医疗系统超负荷的情况下。 

重要的是,该研究的AI系统识别了与新冠肺炎病变特性相关的重要临床标志物。连同临床数据,AI系统能够提供准确的临床预后,可以帮助临床医生考虑适当的早期临床治疗并适当地分配资源。该研究已经在全球范围内提供了此AI系统,以协助临床医生应对COVID-19[2]。

■4月24日,第二军医大学基础医学院联合上海交通大学在Nature Communications上发表研究论文“Neutralization of SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus by recombinant ACE2-Ig”,提出了将人ACE2胞外结构域与IgG1的Fc区段构建重组蛋白,以高亲和力结合SARS-Co和SARS-CoV-2,有望深入研究用于新冠病毒诊断、防治。血管紧张素转化酶2(ACE2)作为细胞受体介导SARS、SARS-CoV-2的感染,同时ACE2是肾素-血管紧张素系统的重要分子,参与体液调节、维持心肾功能稳态。之前的研究已表明重组ACE2具有良好的药理学活性,对急性肺损伤和急性高血压有保护作用,而且抑制炎症损伤,但是在体内维持时间很多。为了延长重组ACE2的半衰期,研究者分别将ACE2、ACE2突变体(2个关键的组氨酸位点突变为天冬氨酸位点,催化活性减弱)的胞外区域与人IgG1 Fc融合为ACE2-Ig、mACE2-Ig。通过BIAcore结合实验(基于表面等离子共振技术的生物芯片分析)证实了两种融合蛋白对SARS、SARS-CoV-2 RBD(受体结合结构域)区域都有高亲和力,与对照Fc融合蛋白有相似热稳定性。通过静脉注射小鼠,进行药代动力学分析,发现融合蛋白在小鼠体内有高稳定性[3]。

■4月24日,欧洲和北美的多个研究机构组成的研究团队在Cell上在线发表题为“Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2”的研究论文。论文指出,先前的多项研究均暗示ACE2在新冠病毒引起的疾病里,扮演了重要而复杂的角色。一方面,ACE2是新冠病毒进入细胞所识别的受体。在小鼠模型里,ACE2表达水平越高,疾病就会越严重;另一方面,ACE2还有一定的保护作用。如果ACE2表达水平很低,小鼠的肺部损伤就会更严重。

这些观察让研究人员们产生了一个大胆的想法——使用体外纯化的重组人类ACE2蛋白,能不能预防新冠病毒的感染?为了检验这个想法,研究人员们先是分离出了新冠病毒,再用它们去感染培养的细胞。有意思的是,如果病毒在感染细胞之前,先和重组人类ACE2蛋白接触30分钟,这些病毒的感染能力就会明显削弱。相反,如果加入的是新冠病毒无法特异结合的鼠类ACE2蛋白,就无法起到抑制新冠病毒感染的效果。

在肾脏模型中,这种抑制能力还表现出了剂量相关性——加入的ACE2蛋白浓度越高,抑制能力就越好。而安全性的初步数据也表明,无论是毛细血管模型还是肾脏模型,体外加入的ACE2蛋白,都没有产生毒性。

总结来看,这些结果表明可溶性的ACE2有望抑制新冠病毒,防止它们进入细胞。在各种“老药新用”迟迟得不到临床验证,疫苗又需要12-18个月才能诞生的当下,这项研究无疑带来了一种预防病毒感染的新思路。当然,仅凭这些细胞实验和类器官实验的结果,是远远不够的。为了验证它的预防潜力,我们还需要进行更多的探索[4]。

■4月22日,华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科曾万江、冯玲、Wu Jianli等人在The Lancet Infectious Diseases在线发表题为“No SARS-CoV-2 detected in amniotic fluid in mid-pregnancy”的研究论文,该研究报告了两名在怀孕早期被诊断出患有COVID-19的孕妇的羊水中SARS-CoV-2的检测结果,发现结果呈现阴性。2020年3月23日,这两名患者均处于妊娠中期,血清中SARS-CoV-2总抗体呈阳性,而咽拭子SARS-CoV-2 RNA呈阴性。3月26日,通过经皮超声监测的羊膜穿刺术从患者身上收集了羊水样本。3月26日患者羊水的RT-PCR检测结果为阴性,羊水中SARS-CoV-2 IgM和IgG的检测结果均为阴性。尽管在这两名患者的羊水中未检测到SARS-CoV-2,但由于多种原因,不能排除早孕和中孕期间垂直传播的可能性。希望这些发现将有助于理解妊娠早期SARS-CoV-2在子宫内垂直传播的潜力[5]。 

■4月15日,Circulation在线发表了武汉大学李红良教授与加拿大渥太华大学心脏中心的Peter P. Liu教授合作的题为“The Science underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System”的深度综述文章。该文章围绕COVID-19对心血管系统的影响,从临床和基础的角度对COVID-19进行了系统地梳理和阐述。

研究表明,在糖尿病、高血压以及心衰患者中ACE2的表达量和活性显著增高。另外,ACE2的表达水平具有明显的性别差异,即男性患者的死亡率高于女性。在心衰患者中,男性外周循环的ACE2明显高于女性。ACE2能够将AngII水解成Ang 1-7,后者作用于Mas受体,发挥拮抗Ang II/AT1R的效应,如降低血压、舒张血管、抑制炎症和氧化应激等。SARS-CoV-2的感染引起ACE2的降低,使RAS系统的平衡向AngII/AT1R偏移,促进组织损伤。尽管目前并没有确切的证据评估,RAS系统抑制剂,如ACEIs/ARBs类药物对COVID-19患者的利弊,多数医疗组织推荐具有ACEIs/ARBs用药指征的患者继续使用该类药物。本团队大样本临床研究证实,对于有用药指征的COVID-19患者(如高血压),ACEIs/ARBs的使用益处大于风险。

血管平滑肌细胞上表达ACE2和TMPRSS2,也是新冠病毒的潜在感染靶点。COVID-19患者的病理分析结果发现,在肺脏和其它受累组织中均存在微血管炎症和微血栓形成。此外,巨噬细胞的活化和内皮细胞的功能失调也对微血管炎症和微血栓形成起着推波助澜的作用。微血管炎症和微血栓形成能够加重患者的缺氧状态,促进组织损伤,严重影响患者预后。针对合并微血管炎症和微血栓形成的患者,如实验室检查发现IL-6和D-二聚体显著升高,应尽早考虑抗炎和抗凝药物的治疗,改善患者预后。

8-28%的COVID-19患者伴有肌钙蛋白的升高,提示心肌损伤的发生。合并心肌损伤的COVID-19患者,死亡率显著上升,表明心肌损伤和患者的预后密切相关。部分患者可能伴有心脏的直接受累,包括心肌病、心肌炎或心力衰竭,影响患者的总体预后,早期识别和干预能够显著改善患者的临床结局。疑似急性心肌炎和心肌病的患者,心脏磁共振成像检查具有一定的价值。对于合并心衰的患者,应该考虑应用包括RAS抑制剂在内的相关治疗药物。

心律失常是COVID-19患者的另一种常见并发症。研究表明,ICU收治的COVID-19患者中,房颤发生率高达50%,这些患者也伴有室性心律失常和心脏骤停。COVID-19患者心律失常的高发生率可部分归因于患者在病毒感染时的代谢紊乱、缺氧、神经激素及炎症应激,也可能与潜在的心肌炎和治疗药物的副作用有关[6]。

 

参考文献:

[1] Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y. et al. Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2271-3

[2] Kang Zhang et al. Clinically applicable AI System for Accurate Diagnosis, Quantitative Measurements and Prognosis of COVID-19 Pneumonia Using Computed Tomography. Cell, 2020, DOI:10.1016/j.cell.2020.04.045

[3] Lei, C., Qian, K., Li, T. et al. Neutralization of SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus by recombinant ACE2-Ig. Nat Commun 11, 2070 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16048-4

[4] Vanessa Monteil et al. Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell, 2020, DOI:10.1016/j.cell.2020.04.004

[5] Nan Yu,  Wei Li, et al. No SARS-CoV-2 detected in amniotic fluid in mid-pregnancy, The Lancet Infectious Diseases, 2020, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30320-0

[6] Hongliang Li,et al. The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System. Circulation. 2020, DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047549

综合整理 | 坪山生物医药研发转化中心、综合部

来源 | 武汉大学动物实验中心、药明康德、iNature

编辑 | 鲍啦

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