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科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十八)

科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十八)

■4月6日,意大利米兰大学Giacomo Grasselli等人在国际顶级医学期刊JAMA在线发表题为“Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy”的研究论文,该研究发现在1591名患有COVID-19入住ICU的患者中,中位年龄为63岁,男性数量为1304名(82%)。在1043名有可用数据的患者中,709名(68%)患有至少1种合并症,509名(49%)患有高血压。在1300名有呼吸支持数据的患者中,有1287名(99%)需要呼吸支持,包括接受机械通气的1150名(88%)和接受了无创通气的137名(11%)。呼气末正压中值(PEEP)为14cm H2O,在89%的患者中Fio2大于50%。Pao2/ Fio2中位数为160。截至2020年3月25日, 在1581名已有ICU处置的患者中,仍有920名患者(58%)仍在ICU中,有256名患者(16%)从ICU出院,其中405人死亡。老年患者(n= 786;年龄≥64岁)的死亡率高于年轻患者(n=795;年龄≤63岁)(36%vs 15%)。

总而言之,在意大利伦巴第的重症监护病房中,经过实验室确诊的COVID-19患者,大多数是老年男性,很大一部分需要机械通气和高水平的呼气末正压通气,ICU死亡率为26%[1]。

■4月4日,武汉大学人民医院等单位的研究者于The Lancet旗下期刊EClinicalMedicine上发表题为“Clinical characteristics and outcomes of patients undergoing surgeries during the incubation period of COVID-19 infection”的文章。该研究中,研究人员回顾性分析了34名2020年1月1日至2月5日期间处于COVID-19潜伏期并在武汉大学人民医院、中南医院、同济医院、武汉市中心医院等接受手术的患者的临床资料。研究结果显示,34名手术患者中的中位年龄为55岁(IQR,43-63),20名患者(58.8%)为女性;所有患者在术后不久就出现了COVID-19肺炎,胸部计算机断层扫描发现异常;常见的症状包括发热(31例[91.2%]、疲劳(25例[73.5%])和干咳(18例[52.9%]);15名患者(44.1%)在疾病进展期间需要入住重症监护室(ICU),7名患者(20.5%)在入住ICU后死亡;与非ICU患者相比,ICU患者年龄更大,更容易有潜在的并发症,经历了难度更大的手术,有更严重的实验室数值异常(如高白细胞血症、淋巴细胞减少症);死亡患者最常见的并发症包括ARDS、休克、心律失常和急性心脏损伤[2]。

■4月3日,香港大学Benjamin J. Cowling团队在Nature Medicine在线发表题为“Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks”的研究论文,该研究发现患有急性呼吸道疾病的儿童和成人的呼出的呼吸以及咳嗽中发现了季节性人类冠状病毒,流感病毒和鼻病毒。而外科口罩显著减少了呼吸道飞沫中的流感病毒RNA和气溶胶中的冠状病毒RNA,并有减少呼吸道飞沫中的冠状病毒RNA的趋势。该研究表明,外科口罩可以防止有症状的人传播冠状病毒和流感病毒。

先前的研究已经表明,呼吸道病毒感染,包括由冠状病毒引起的感染,主要通过密切接触在人群中传播。但是,并无直接证据证明流感病毒和冠状病毒如何在人群中近距离传播——是通过直接接触、较大的呼吸道飞沫,还是通过吸入另一个人呼出的空气。呼吸道病毒也能在体外环境中生存,因此有可能通过非直接接触传播。较大的呼吸道飞沫(在靠近传染源的地方降落)以及由较小颗粒形成的气溶胶都可能包含病毒,引起短距离传播。此外,气溶胶可以在空气中停留较长时间,因此有可能引起长距离传播,尤其是在气溶胶浓度较高或通风不畅的情况下。

非医学措施,如控制社交距离、洗手、通风和戴口罩,都是预防病毒传播的重要措施。虽然一直有人提议利用口罩减缓流感病毒的传播,但是这种方法对于预防其他呼吸道病毒(包括季节性冠状病毒)的传播有多大作用,一直不甚明了。

研究者招募了246名疑似感染呼吸道病毒的受试者,让他们对着机器(Gesundheit II)呼吸,进而采集数据来比较在戴口罩和不戴口罩两种情况下,呼出的空气中病毒的相对含量。作者发现在111名已证实感染了冠状病毒、流感病毒或鼻病毒的被试者中,口罩减少了呼吸道飞沫中流感病毒的可检测量以及气溶胶中季节性冠状病毒的可检测量,但是没有减少鼻病毒的可检测量。

新型冠状病毒和季节性冠状病毒关系紧密,而且可能具有相似的颗粒大小。因此,作者认为外科口罩能够减少呼吸道飞沫和气溶胶中的季节性冠状病毒,暗示新型冠状病毒感染者佩戴此类口罩可以帮助减缓病毒传播[3]。

■4月3日,布朗大学、华盛顿大学和伯尔尼大学等机构在JAMA Cardiology上发表文章“Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers”,文章提到,COVID-19呈指数级扩散,全球数以百万计的人有感染新型冠状病毒的危险。最初的报告表明,高血压、糖尿病和心血管疾病是受影响患者中最常见的合并症,这些患者的病死率往往较高。迄今为止,中国最大的一项研究,包括了44672例确诊病例。其中,死亡率较高的合并症包括心血管疾病(10.5%)、糖尿病(7.3%)和高血压(6.0%)。具有此类合并症的患者通常使用肾素血管紧张素系统阻滞剂(例如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs))进行治疗。但是,目前在COVID-19或有COVID-19感染风险的患者中使用ACEI/ARB一直是激烈的辩论主题。在该文章中,作者概述了ACEI/ARBs在COVID-19患者中的作用机制、目前对感染患者使用ACEI/ARBs的建议,以及建议进一步研究的领域。

文章指出,了解新型冠状病毒与膜性和可溶性ACE2之间的关系,可能有助于更好地理解COVID-19感染中的适应性或适应不良过程,一些专家推测使用ACEI/ARB导致ACE2表达增加可能潜在地促进了COVID-19的感染。但多个专业协会提出了关于COVID-19患者使用ACEIs/ARBs的指导意见,所有指南都建议COVID-19患者继续使用ACEIs/ARBs,除非有特定临床指征。此外,鉴于缺乏有力证据显示这些药物在COVID-19患者中的益处,他们不建议在没有如高血压、心力衰竭、糖尿病等其他临床指征的患者中启动ACEIs/ARBs。鉴于目前的证据状况,作者团队也同意这些建议。然而,ACEIs/ARBs在COVID-19患者中的治疗效果的生物学合理性仍然有待考究,目前研究者正在计划进行一项随机临床试验,即在门诊环境下和住院环境下对COVID-19患者开始使用氯沙坦(Losartan)的多中心、双盲、安慰剂对照的2期临床试验。因此,无论有没有额外的ACEIs/ARBs临床适应症,都迫切需要进一步的流行病学研究和前瞻性试验,以研究ACEIs/ARBs的使用是否可以降低患者的COVID-19相关性ALI或ARDS的发生率或死亡率[4]。

■4月2日,复旦大学联合多家机构在The Lancet Infectious Diseases发表文章“Evolving epidemiology and transmission dynamics of coronavirus disease 2019 outside Hubei province, China: a descriptive and modelling study”。

文章纳入了中国除湖北省外30个省的8579例实验室确诊的病例信息,根据病例定义的第四次修订日期(1月27日)将流行病分为两个时间段(12月24日至1月27日以及1月28日至2月17日)。文章统计了病例的人口特征以及关键事件的间隔时间,利用贝叶斯方法估算各省传染数(Rt)的动态变化。调查结果显示,病例的中位年龄为44岁,随着流行病的发展,年龄较小的病例和老年人的病例比例在增加。从发生症状到入院的平均时间从4.4天(12月24日至1月27日)降低到2.6天(1月28日至2月17日)。流行病的平均潜伏期为5.2天,平均传播间隔为5.1天,意味着患者在发生症状前即可传播病毒。湖北以外省份的疫情动态变化很大,但始终包括输入病例和局部传播的混合。根据Rt在广东省深圳市和山东省的峰值(深圳为1.08,山东省为1.71),预计该流行病维持时间不足3周,并且在1月30日之后Rt值都低于流行阈值(即<1)。文章最后指出,严格的隔离措施、旅行限制,以及人民意识的增强,有望阻断新型冠状病毒在湖北省外的局部传播[5]。

欧洲和北美的多个研究机构组成的研究团队在国际顶级学术期刊Cell上以提前公开形式发表题为”Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2”的研究论文。此项研究提出了一种预防新型冠状病毒感染的新思路:利用体外纯化的重组人类ACE2蛋白去“中和”新冠病毒,让它们无法进入人体细胞,从而达到预防感染的目的。

作者们在论文中指出,先前的多项研究均暗示ACE2在新冠病毒引起的疾病里,扮演了重要而复杂的角色。一方面,ACE2是新冠病毒进入细胞所识别的受体。在小鼠模型里,ACE2表达水平越高,疾病就会越严重;另一方面,ACE2还有一定的保护作用。如果ACE2表达水平很低,小鼠的肺部损伤就会更严重。

这些观察让研究人员们产生了一个大胆的想法——使用体外纯化的重组人类ACE2蛋白,能不能预防新冠病毒的感染?这背后的逻辑很简单:新冠病毒会识别并结合人类ACE2蛋白。从外部加入的这些蛋白就像磁铁一样,会把新冠病毒给“吸走”,让它们无法入侵细胞。这样一来,我们不就能削弱病毒的人体感染力了吗?

为了检验这个想法,研究人员们先是分离出了新冠病毒,再用它们去感染培养的细胞。有意思的是,如果病毒在感染细胞之前,先和重组人类ACE2蛋白接触30分钟,这些病毒的感染能力就会明显削弱。研究人员估计,削弱的幅度大约为1000-5000倍。相反,如果加入的是新冠病毒无法特异结合的鼠类ACE2蛋白,就无法起到抑制新冠病毒感染的效果。

在细胞实验取得积极成果之后,研究人员们在“类器官”模型里做了后续的研究。相较细胞模型,类器官能更好地反映器官的一些关键特征,从而具有更好的代表意义。

利用诱导多能干细胞技术,研究人员们得到了人类毛细血管和肾脏的类器官,并确认病毒会在其中进行复制。和先前细胞实验结果类似,加入重组的人类ACE2蛋白,均可显著减少新冠病毒的感染。在肾脏模型中,这种抑制能力还表现出了剂量相关性——加入的ACE2蛋白浓度越高,抑制能力就越好。而安全性的初步数据也表明,无论是毛细血管模型还是肾脏模型,体外加入的ACE2蛋白,都没有产生毒性。

在讨论环节,科学家们也指出该研究存在多个局限性。首先,这项研究针对的是病毒的早期感染阶段,目标是防止新冠病毒早期入侵宿主细胞。人类重组ACE2蛋白在病程后期是否还有抑制效果,是一个未知数;其次,本研究选取的毛细血管和肾脏类器官虽然在病理上有一定科学依据,但研究人员们并没有测试肺部类器官,而这是新冠病毒感染的重灾区;最后,在实际的生理环境下,ACE2相关的信号通路和调控网络更为复杂。为了验证它的预防潜力及安全性,后续还需要进行更多的探索[6]。

 

参考文献:

[1] Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA 2020.

[2] Lei S, Jiang F, Su W, et al. Clinical characteristics and outcomes of patients undergoing surgeries during the incubation period of COVID-19 infection. EClinicalMedicine.

[3] Leung NHL, Chu DKW, Shiu EYC, et al. Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks. Nature Medicine 2020.

[4] Bavishi C, Maddox TM, Messerli FH. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers. JAMA Cardiology 2020.

[5] Zhang J, Litvinova M, Wang W, et al. Evolving epidemiology and transmission dynamics of coronavirus disease 2019 outside Hubei province, China: a descriptive and modelling study. The Lancet Infectious Diseases.

[6] Vanessa Monteil et al., (2020), Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2, Cell.

综合整理 | 坪山生物医药研发转化中心、科研部

来源 | iNature、Nature自然科研、药明康德

编辑 | 鲍啦

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