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科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十七)

科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十七)

  4月1日,德国柏林夏里特医学院的Christian Drosten等研究者在Nature杂志在线发表了题为“Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019”的论文,详细介绍了新冠病毒在一批住院患者中的病毒学特征。它从病毒学的角度,不仅揭示了新冠病毒与SARS病毒的多处不同,还有力支持了“无症状者具有感染性”的观点,再次强调了以“所有人都是潜在感染者”为标准,做好防护工作的意义。

  研究所用的样本均来自慕尼黑的9名患者。研究人员们指出,这些患者的口咽拭子或鼻咽拭子样本最早可以追溯到出现症状的第一天。此时,他们的症状往往还非常轻微。需要注意的是,在出现症状的头5天,患者的拭子样本均呈现阳性,且新冠病毒的RNA水平处于高位。此外在患者的痰液中,研究人员们同样检测出了新冠病毒的RNA。

  理论上讲,能检测出病毒的RNA,不代表病毒此时还依旧存活(死掉的病毒也会留有病毒RNA)。为了明确患者在刚出现症状的时候是否具有潜在的传染性,科学家们进一步从患者的样本里尝试分离和培养病毒。后续结果表明,在出现症状的头一周里,患者的拭子样本和痰液样本中均能分离出病毒。而从第8天起,尽管患者的样本里还能检出较高的病毒载量,科学家们再也没有成功从中分离出病毒。

  基于这些结果,研究人员们推测病毒在病程的早期,会在上呼吸道中进行复制。为了检验这个设想,他们设计了一种特殊的检测手段,特异性去检测病毒的sgRNA——这是一种只有在被感染的细胞里才能发现的特殊RNA,可表明病毒的复制活跃程度。结果表明,在出现症状的头5天里,新冠病毒可在咽部活跃复制。

  之前,一些研究表明在患者的粪便样本中检测出了大量的病毒RNA。这是否表明病毒也可能通过粪口传播呢?为了回答这个问题,研究人员们对患者的粪便也做了分析。结果表明,尽管粪便中的新冠病毒RNA水平非常高,但在13个检测的样本中,都无法从中分离出病毒。此外,利用这套检测病毒复制的技术,研究人员们也没有在粪便里观察到明显的病毒复制现象。总体来讲,为了减少传染,防控手段还是应该集中在减少飞沫传播上。

  在另一些研究里,科学家们也发现了新冠病毒的一些奇怪特点。他们指出,在这9名患者里,有6人的粪便和痰液样本,在3周之后依旧可以检测出新冠病毒的RNA。此时,他们的症状早已完全消失了。考虑到医疗资源在当下依然紧缺,很多医院会选择让患者尽早出院。作者们表示,在让患者出院时,我们需要遵循严格的标准(如出现症状后已经过了10天,或病毒拷贝数每毫升不超过10万个),这样才能最大程度地降低风险。

  在论文的总结部分,研究人员们指出在所分析的患者中,新冠病毒与SARS病毒展现出了截然不同的病毒学特征。对SARS病毒而言,一般在出现症状的7-10天后,RNA水平才会达到峰值。而新冠病毒看似“出道即巅峰”,在出现症状的5天内,RNA水平就达到了峰值。而且相较SARS病毒,该峰值可以高出1000倍!此外,能从咽部样本中分离出新冠病毒,也让他们感到惊讶。相比之下,SARS病毒的分离工作罕有成功。

  综合来看,这些结果表明新冠病毒能在上呼吸道组织中进行活跃的复制,且在症状不明显之际就能达到很高的水平。等到患者出现症状之际,病毒在上呼吸道的峰值甚至可能已经过去了。为此,为了控制新冠疫情,我们需要比防治SARS病毒更为严格有效的手段[1]。

  3月31日,北京师范大学田怀玉等在Science在线发表题为“An investigation of transmission control measures during the first 50 days of the COVID-19 epidemic in China”的报告论文。在该研究中,研究人员进行了定量分析,以调查从2019年12月31日到2020年2月19日,中国COVID-19流行的前50天旅行限制和传播控制措施的作用。这个时期包括春节假期的40天,即1月25日农历新年前15天和之后的25天。该分析基于关于COVID-19流行病学、人员流动和公共卫生(非药物)干预措施的独特地理编码的数据库。这些数据包括中国每个城市每天报告的COVID-19病例数,武汉市430万人的迁徙信息以及中国各城市实施的传播控制措施的类型和时机的数据。

  研究人员认为,武汉市的封城措施使疫情传播到其他城市的速度降低了2.91天(95%CI:2.54-3.29天),从而延迟了中国其他地区的疾病扩散和传播,这一重要结论被世界卫生组织采纳,并在新冠肺炎全球研究路线图中公布。在干预措施中,最有效的措施是暂停城市内公共交通,关闭娱乐场所和禁止公共聚会。全国的紧急行动措施延缓了COVID-19疫情的增长,并限制了其流行范围。截止到2月19日(第50天),避免了全国范围内数十万例病例的发生[2]。

  3月31日,南加州大学医学中心Brad Spellberg等人在国际顶级医学期刊JAMA在线发表题为“Community Prevalence of SARS-CoV-2 Among Patients With Influenzalike Illnesses Presenting to a Los Angeles Medical Center in March 2020”的研究论文。在2020年3月12日至13日以及15日至16日,洛杉矶郡南加州大学医学中心对患有轻度流感样疾病的患者进行了测试。研究人员用聚合酶链反应分析法检测了鼻咽拭子中的流感病毒,呼吸道合胞病毒及新型冠状病毒。在该研究中,共进行了131例新型冠状病毒的检测,其中7例检测呈阳性(5.3%)。测试呈阳性的患者的中位年龄为38岁(范围34-44岁),男性为3位(43%),症状的中位持续时间为4天(范围2-4天)。7例中有6例发烧,5例有肌痛,只有1例有咳嗽。另外,仅有1位患者有旅行史(从佛罗里达州迈阿密返回)。所有患者均患有轻度疾病,并且所有流感和呼吸道合胞病毒检测均呈阴性。

  在没有危险因素的轻度流感样疾病患者中,新型冠状病毒感染的发生率为5%,这令人担忧。这些患者的病情很轻,在整个疾病期间都可以活跃在社区中,从而增加了传播的可能性[3]。

  3月30日,华盛顿大学、弗吉尼亚梅森医疗中心和西雅图瑞典医学中心的科研人员在顶级医学期刊NEJM发表题为“Covid-19 in Critically Ill Patients in the Seattle Region — Case Series”的文章。

  在该研究中,研究对象为来自西雅图地区9家医院ICU的24名新型冠状病毒确诊患者。研究人员通过查阅病历获得临床数据(截至2020年3月23日),并对每位患者进行了至少14天的随访。

  研究结果表明,患者的平均(±SD)年龄为64±18岁,其中63%为男性,在入院前7±4天开始出现症状。最常见的症状是咳嗽和呼吸急促。50%的患者入院时发烧,58%的患者患有糖尿病。所有患者均因低氧性呼吸衰竭入院。75%(18例)需要机械通气。大多数患者(17例)也患有低血压,需要升压药。没有患者对甲型流感、乙型流感或其他呼吸道病毒测试呈阳性。半数患者(12例)在ICU第1天至第18天之间死亡,其中4例患者入院时曾接受过不复苏指令。在12例幸存的患者中,有5例出院回家,4例离开ICU但仍留在医院,还有3例继续在ICU接受机械通气。

  总而言之,在西雅图地区COVID-19暴发后的前3周,入住ICU最常见的原因是低氧性呼吸衰竭、低血压,或两者兼而有之,这些危重病人的死亡率很高[4]。

  3月30日,巴黎圣约瑟夫集团医院等单位的研究者在Nature Reviews Cardiology期刊上发表题为“Interaction between RAAS inhibitors and ACE2 in the context of COVID-19”的通讯文章。文章指出,ACE2是一种膜结合的氨肽酶,可将血管紧张素I和血管紧张素II裂解为血管紧张素-(1-9)和血管紧张素-(1-7)肽。已有多项研究支持存在保护心血管的ACE2-血管紧张素-(1-7)-Mas受体轴。ACE2在心力衰竭、动脉高血压和糖尿病患者体内过表达。此外,ACE2已被确定为冠状病毒,特别是新型冠状病毒,进入宿主细胞的功能性受体。

  作者表示,鉴于大多数重症COVID-19都发生在患有心血管并发症的老年患者中,有研究推测长期使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的抑制剂会对感染严重程度的产生影响,指出“使用RAAS抑制剂可升高ACE2的水平”。因此,作者建议“应谨慎考虑使用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂进行抗高血压治疗对COVID-19患者的安全性和潜在作用”。

  作者指出,不同的RAAS抑制剂对ACE2水平有不同的影响。在各种试验和临床模型中,使用血管紧张素受体阻滞剂和盐皮质激素受体阻滞剂均能增加ACE2的表达水平和活性,在实验模型中使用ACE抑制剂可增加心脏ACE2 mRNA的水平,但对ACE2活性无影响。另外,在糖尿病肾病的动物模型中,长期施用阿利吉仑(aliskiren,肾素的直接抑制剂)与ACE2表达水平降低有关。出于这些原因,作者认为,使用ACE抑制剂进行长期治疗不会影响新型冠状病毒感染的进程。相比之下,新型冠状病毒感染患者中,血管紧张素受体阻滞剂或盐皮质激素受体阻滞剂的使用可能更需要谨慎和进一步分析,而使用阿利吉仑治疗降低ACE2表达水平可能是一个不错的选择[5]。

  3月28日,四川大学华西医院科研团队在生物学预印本bioRxiv在线发表文章“Site-specific N-glycosylation Characterization of Recombinant SARS-CoV-2 Spike Proteins using High-Resolution Mass Spectrometry”。研究指出,新型冠状病毒中的刺突蛋白(Spike蛋白)是一种高度糖基化的蛋白质,是病毒结合和进入宿主细胞的关键调节因子,也是研发抗体及相关药物的关键靶点。该蛋白的位点特异性N-糖基化修饰(包含糖基化位点以及糖链信息)分析对于了解其功能和药物研发具有重要意义。然而,由于N-糖基化的微观和宏观不均一性,位点特异性N-糖基化的分析仍然极具挑战性。该科研团队利用开发的基于生物质谱技术的整合糖蛋白质组学新方法,绘制了新型冠状病毒重组表达蛋白的所有糖基化修饰位点以及位点特异性的N-糖链组成图谱,揭示出新冠病毒S蛋白每个位点的N-糖链组成的高度异质性。该研究为冠状病毒的识别和对其传染机制的研究提供了重要的分子基础,有助于基于S蛋白设计的疫苗或药物的研发[6]。

 

参考文献:

  [1] Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020.

  [2] Tian H, Liu Y, Li Y, et al. An investigation of transmission control measures during the first 50 days of the COVID-19 epidemic in China. Science 2020:eabb6105.

  [3] Spellberg B, Haddix M, Lee R, et al. Community Prevalence of SARS-CoV-2 Among Patients With Influenzalike Illnesses Presenting to a Los Angeles Medical Center in March 2020. JAMA 2020.

  [4] Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M, et al. Covid-19 in Critically Ill Patients in the Seattle Region — Case Series. New England Journal of Medicine 2020.

  [5] Mourad J-J, Levy BI. Interaction between RAAS inhibitors and ACE2 in the context of COVID-19. Nature Reviews Cardiology 2020.

  [6] Zhang Y, Zhao W, Mao Y, et al. Site-specific N-glycosylation Characterization of Recombinant SARS-CoV-2 Spike Proteins using High-Resolution Mass Spectrometry. bioRxiv 2020:2020.03.28.013276.

  综合整理 | 坪山生物医药研发转化中心、科研部

  来源 | 学术经纬、iNature、蛋白质组代谢组学、北京师范大学

  编辑 | 鲍啦

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