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科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十六)

科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十六)

■3月30日,国际顶尖学术期刊Nature杂志以Accelerated Article Preview方式在线发表了题为“Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor”的研究论文。该论文报道了清华大学结构生物学高精尖创新中心王新泉和清华大学医学院张林琦课题组在新冠病毒联合科研攻关中的首个重要研究成果。

该研究解析了新冠病毒刺突蛋白受体结合结构域与人受体蛋白ACE2复合物2.45埃的高分辨率晶体结构,准确定位了新冠病毒RBD和受体ACE2的相互作用位点,揭示了受体ACE2特异性介导新冠病毒细胞侵染的结构基础,为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的基础。

新冠病毒刺突蛋白RBD与受体ACE2复合物的高分辨率结构

新冠病毒感染的关键一步,在于病毒表面的刺突蛋白与人体细胞表面ACE2受体蛋白的特异性结合。研究团队利用昆虫细胞体系表达和纯化了新冠病毒刺突蛋白RBD和人ACE2受体,成功生长出复合物的晶体,在上海光源BL17U1线站上收集了分辨率为2.45埃的衍射数据,并快速解析其三维空间结构。该成果使研究团队能够在原子水平观察与理解新冠病毒与受体的特异性相互作用,发现新冠病毒在关键的受体结合氨基酸位点与SARS病毒大同小异,从而提示新冠病毒和SARS病毒通过趋同进化,均获得了与ACE2受体的特异和高亲和力结合能力。

基于深入的对比分析,研究团队也发现了一些可能造成新冠病毒与SARS病毒传播差异的氨基酸位点,以及导致针对SARS病毒的抗体不能够有效抑制新冠病毒感染的氨基酸位点,后续科学验证工作正在进行中[1]。

■3月30日,明尼苏达大学李放团队在Nature在线发表题为“Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2”的研究论文,该研究确定了与hACE2结合的新型冠状病毒受体结合域(RBD)(经工程设计以促进结晶)的晶体结构。与SARS-CoV RBD相比,新型冠状病毒RBD中的hACE2结合部分具有更紧凑的构象。另一方面,新型冠状病毒RBD中的一些残基变化稳定了RBD/hACE2界面上的两个病毒结合热点。新型冠状病毒RBD的这些结构特征增强了其hACE2结合亲和力。此外,该研究显示RaTG13,一种与新型冠状病毒密切相关的蝙蝠冠状病毒,也使用hACE2作为其受体。hACE2识别中,新型冠状病毒、SARS-CoV和RaTG13之间的差异揭示了新型冠状病毒潜在的人际传播。这项研究为针对新型冠状病毒受体识别的干预策略提供了指导[2]。

■3月30日,复旦大学陆路等在Cell Research在线发表题为“Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion”的研究论文,该研究发现新型冠状病毒与SARS-CoV相比具有更好的质膜融合能力。该研究解析了新型冠状病毒 S蛋白S2亚基中HR1和HR2域的六螺旋束(6-HB)核心的X射线晶体结构,揭示了HR1域中的几个突变氨基酸残基可能是与HR2域的增强相互作用相关。研究者之前开发了一种泛冠状病毒融合抑制剂EK1,其靶向HR1结构域,并可以通过测试的多种人类冠状病毒(包括SARS-CoV和MERS-CoV)抑制感染。该研究发现脂肽之一EK1C4对新型冠状病毒 S介导的膜融合和PsV感染表现出强效的抑制活性,其IC50s为1.3nM和15.8nM,与EK1肽相比,分别强约240倍和150倍。EK1C4对其他测试的人类冠状病毒假病毒(包括SARS-CoV和MERS-CoV以及SARSr-CoV)的膜融合和感染具有高度抑制作用,并能有效抑制5种受检测的人类冠状病毒的复制,包括新型冠状病毒。在用HCoV-OC43感染小鼠之前或之后,鼻内施用EK1C4可保护小鼠免受感染,这表明EK1C4可用于预防和治疗当前正在流行的新型冠状病毒和其他新出现SARSr-CoV的感染[3]。

■3月27日,中国医学科学院/北京协和医学院病原生物学研究所等在Nature Communications期刊发表了题为“Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV”的文章。文章指出,自2002年以来,β属冠状病毒(CoV)已引发了3次人畜共患病疫情,包括2002年至2003年由SARS-CoV引发的疫情、2012年由MERS-CoV引发的疫情和2019年底由新型冠状病毒引发的疫情。目前对新型冠状病毒的生物学特征知之甚少。文章中,研究人员使用新型冠状病毒S蛋白假病毒系统确认了人类血管紧张素转化酶2(hACE2)是新型冠状病毒的受体,发现新型冠状病毒主要通过内吞作用进入293/hACE2细胞,PIKfyve、TPC2和组织蛋白酶L对于病毒进入细胞至关重要,并且新型冠状病毒S蛋白的稳定性比SARS-CoV的S蛋白低。多克隆抗SARS S1的抗体T62,抑制SARS-CoV S蛋白进入细胞,但不能抑制新型冠状病毒S假病毒颗粒的进入。研究人员进一步使用恢复的SARS和COVID-19患者血清进行的研究表明,交叉中和作用有限,这表明从一种感染中恢复可能无法抵御另一种感染。研究者指出,其研究结果为新型冠状病毒的药物和疫苗开发提供了潜在的目标[4]。

■3月27日,The Lancet Infectious Diseases期刊在线发表了来自巴黎大学医院、巴黎大学、波尔多大学医院等机构的研究团队的题为“Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series”的文章,该文章报告了欧洲首批确诊COVID-19病例的相关特征,第一例患者于2020年1月24日确诊。该文章追踪了5例于法国巴黎的比沙克-克劳德·伯纳德大学医院和法国的波尔多大学医院入院的病人,并通过鼻咽拭子半定量RT-PCR诊断出COVID-19。该研究通过不同样本评估了疾病的临床和病毒载量的模式。

该文章指出,患者中,三名为男性(年龄分别为31岁、48岁和80岁),两名为女性(年龄分别为30岁和46岁),研究描述了三种不同的临床表现:(1)两名女性在出现症状后一天内被诊断,在发病后的24小时内鼻咽滴度很高,新型冠状病毒阳性,并在粪便中检测到病毒RNA;(2)两名年轻男子的疾病分为两步发展,发病后尽管鼻咽样本的病毒载量下降,约10天二次恶化;(3)一名80岁的男子,迅速发展为多器官衰竭,并在上下呼吸道中持续存在高病毒载量,在患病第14天死亡; 到2020年2月19日,所有其他患者已康复出院。

该研究通过详细和全面的病毒采样策略,阐述了5例感染新型冠状病毒患者的3种不同的临床和生物学类型的进程。研究者认为,这些发现将有助于更好地了解该病的自然史,和实施更有效的感染控制措施[5]。

■3月26日,华中科技大学同济医学院宁琴团队在国际顶级医学期刊BMJ发表题为“Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study”的研究论文,该研究对死者和已确诊COVID-19的患者进行了综合评估,目的是描述COVID-19死亡患者的临床特征。该研究发现,死者的中位年龄(68岁)显著大于康复者(51岁)。死者主要为男性(73%),而且这一比例高于男性在康复病人中的比例(55%)。慢性高血压和其他心血管合并症在死者中比康复者中更为常见。同时,呼吸困难、胸闷和意识障碍在死者中比康复的患者中更为常见。死者从疾病发作到死亡的中位时间为16天。死者的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、心肌肌钙蛋白I、N端脑钠肽和D-二聚体的浓度显著高于康复患者。死者中观察到的常见并发症包括急性呼吸窘迫综合征、I型呼吸衰竭、败血症、急性心脏损伤、心力衰竭、碱中毒、高钾血症、急性肾损伤和低氧性脑病,患有心血管合并症的患者更容易出现心脏并发症。无论心血管疾病的病史如何,急性心脏损伤和心力衰竭在死者中更为常见。总之,严重的新型冠状病毒感染可引起肺部和全身炎症,导致高危患者多器官功能障碍。急性呼吸窘迫综合征和呼吸衰竭、败血症、急性心脏损伤和心力衰竭是COVID-19恶化期间最常见的关键并发症[6]。

■3月26日,汕头大学等单位的研究者在Nature上发表文章“Identifying SARS-CoV-2 related coronaviruses in Malayan pangolins”,从走私到中国的少数穿山甲中检测到的冠状病毒,发现与新型冠状病毒具有较近的亲缘关系。这种相似程度不足以说明穿山甲是直接参与当前新型冠状病毒暴发的中间宿主。但研究结果表明,穿山甲是冠状病毒的第二个哺乳动物宿主,应严令禁止野生动物市场交易穿山甲,从而将未来病毒感染人类的风险降至最低[7]

 

参考文献:

[1] Lan J, Ge J, Yu J, et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature 2020.
[2] Shang J, Ye G, Shi K, et al. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature 2020.
[3] Xia S, Liu M, Wang C, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion. Cell Research 2020.
[4] Ou X, Liu Y, Lei X, et al. Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV. Nat Commun 2020;11:1620.
[5] Lescure F-X, Bouadma L, Nguyen D, et al. Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series. The Lancet Infectious Diseases.
[6] Chen T, Wu D, Chen H, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 2020;368:m1091.
[7] Lam TT-Y, Shum MH-H, Zhu H-C, et al. Identifying SARS-CoV-2 related coronaviruses in Malayan pangolins. Nature 2020.

综合整理 | 坪山生物医药研发转化中心、科研部

来源 | 清华大学结构生物学高精尖创新中心、iNature、 Nature自然科研

编辑 | 鲍啦

 

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