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科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十五)

科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十五)

■3月23日,汕头大学陈广慧课题组等在预印本平台ChemRxiv发表题为“Theoretical Study of the anti-NCP Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine Lianhua-Qingwen Formula (LQF)”的论文,该研究首次报道了连花清瘟方作为新型冠状病毒肺炎抑制剂的分子机制。研究指出,由于传统中药在治疗新型冠状病毒肺炎方面取得了良好的临床疗效,连花清瘟方(LQF)被纳入新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第四至第七版)。LQF于2003年在中国获得专利,用以预防和治疗病毒性流感,并在2015年通过美国FDA的审核,开展第二期临床试验。然而,LQF抗新型冠状病毒肺炎的分子机制尚不清楚。该研究结果表明,LQF中的芦丁、连翘酯苷E和金丝桃苷三种成分对新型冠状病毒的主要蛋白酶的对接打分较大,分别为-9.1、-9.0和-8.7kcal/mol,甚至比-7.3 kcal/mol的洛匹那韦(Lopinavir)更好。同时,研究者通过分子动力学(MD)模拟和基于MM-PBSA计算的结合自由能,验证了活性化合物与蛋白质之间的结合模式。值得注意的是,这些供体-受体系统通过包括氢键和疏水性相互作用的非极性相互作用得以稳定。最后,构建的组分-靶标-通路(component-target-pathway)网络显示LQF中的这些组分是提高人类免疫力(如T细胞、B细胞受体信号、自然杀伤细胞介导的细胞毒性)以及抗炎症途径(FcεRI、ErbB、MAPK信号)等的重要方式[1]。

另外,3月17日晚,广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室杨子峰课题组题为“Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2)”的研究论文被国际药理期刊Pharmacological Research接收。该成果证实了连花清瘟胶囊通过抑制病毒复制、引起病毒颗粒形态改变及抑制宿主细胞因子表达发挥抗新冠病毒活性,为连花清瘟胶囊联合现有治疗手段治疗COVID-2019的应用提供依据。

研究指出目前针对新型冠状病毒感染尚缺乏特效药。当前重要任务仍是尽快发现有安全性保证、能迅速投入救治实践的药物。连花清瘟胶囊是在络病理论、“清瘟解毒,宣肺泄热”治法指导下制定的处方,被国家20个指南、共识、诊疗方案推荐用于感冒、流感、禽流感、中东呼吸综合征(MERS)等呼吸疾病的治疗,其治疗流感已通过循证医学的验证。临床研究表明连花清瘟明显改善新型冠状病毒肺炎疑似病例和确诊病例的发热、咳嗽、乏力和气促等症状,以及降低疑似病例转重症比例。杨子峰团队发现,连花清瘟抑制新型冠状病毒复制的IC50为411.2μg /mL,对病毒空斑的形成也显示出抑制活性,具有剂量依赖关系。连花清瘟干预后可见胞浆、胞内囊泡、内质网和细胞膜表面的病毒颗粒减少,一部分病毒颗粒呈梭形,与病毒组细胞中的球状病毒形成对比;进一步发现,连花清瘟对新型冠状病毒感染细胞引起的TNF-α、IL- 6、 CCL-2 / MCP-1、CXCL-10 / IP-10的表达具有显著抑制作用[2]。

■3月23日,广州市第八人民医院的科研人员在medRxiv预印版平台发表论文“An exploratory randomized, controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI)”,介绍了洛匹那韦/利托那韦或阿比多尔单药治疗轻度/中度COVID-19住院成年患者的疗效和安全性的随机对照研究。

文章指出,其研究(NCT04252885)被称为ELACOI,是一项探索性随机对照研究(2:2:1),探讨洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)或阿比多尔单药治疗轻度/中度COVID-19的疗效和安全性。研究结果显示,该研究成功纳入44例轻度/中度COVID-19患者,其中随机分配21例接受LPV/r,16例接受阿比多尔治疗,7例不接受抗病毒药物治疗。三组的基线特征具有可比性,LPV/r组中新型冠状病毒核酸阳性转化为阴性的中位时间是8.5(IQR 3,13)天,阿比多尔组是7(IQR 3,10.5)天,而对照组是4(IQR 3,10.5)天(P =0.751)。LPV/r组(42.9%,76.2%)、阿比多尔组(62.5%,87.5%)和对照组(71.4%,71.4%)的新型冠状病毒核酸在第7天和第14天的阳性转化为阴性的转化率没有显示显著差异。三组之间的退烧率、咳嗽缓解率、胸部CT改善率或临床状况恶化率均无统计学差异。

总体而言,LPV/r组中有5名(23.8%)患者在随访期间发生了不良反应。在阿比多尔或对照组中没有发生明显的不良反应。文章得出结论:LPV/r或阿比多尔单一疗法似乎对改善轻度/中度COVID-19的临床疗效效用不大,LPV/r可能导致更多不良反应。值得注意的是,研究者指出由于样本量较小的限制,将来需要进一步验证[3]。

■3月23日,法国马赛地中海感染研究中心科研人员在International Journal of Antimicrobial Agents发表论文“Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial”。文章指出,氯喹与羟化氯喹在治疗中国COVID-19患者时效果良好,鉴于此,研究旨在评价羟化氯喹在上呼吸道病毒载量中的作用。

具体来说,在一项36人COVID-19病人(6例无症状,22例有上呼吸道感染症状,8例有下呼吸道感染症状)参与的临床实验中,第6天患者鼻咽拭子病毒转阴率:接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的为100%;而仅接受羟氯喹单药治疗的患者为57.1%;对照组为12.5%(p <0.001),并且与无症状的的患者相比,具有症状的患者的药物疗效更显著。

总而言之,该研究对于治疗新型冠状肺炎患者提供了重要参考作用,但是由于样本量小,有必要进一步扩大临床试验,评估羟氯喹+阿奇霉素治疗的临床功效[4]。

■3月21日,Open Forum Infectious Diseases期刊在线发表了来自中国医学科学院北京协和医院、清华大学医学院、金银潭医院研究团队的题为“High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with Coronavirus Disease 2019”的文章。

该文章报告了三例重度COVID-19的患者,文章指出,他们接受了大剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIg),恢复良好。该文章认为,基于这些观察结果,应考虑开展对COVID-19的恶化患者使用大剂量IVIg的随机研究[5]。

■3月20日,德国吕贝克大学生物化学研究所Rolf Hilgenfeld团队在Science在线发表题为“Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors”的研究论文。冠状病毒中最具特征的药物靶标之一是主要蛋白酶(Mpro,也称为3CLpro)。与木瓜蛋白酶一样,这种酶对于加工从病毒RNA翻译的多蛋白是必不可少的。Mpro在大型多蛋白1ab(复制酶1ab,〜790 kDa)上的不少于11个切割位点上运行;大多数位点的识别顺序是Leu-Gln↓(Ser,Ala,Gly)(↓表示切割位点),抑制这种酶的活性将阻止病毒复制。由于尚无具有类似裂解特异性的人蛋白酶,因此抑制剂不太可能具有毒性。

研究人员设计并合成了拟肽α-酮酰胺,作为β冠状病毒和α冠状病毒的主要蛋白酶以及肠病毒的3C蛋白酶的广谱抑制剂。该研究报告了未结合的新型冠状病毒Mpro及其与α-酮酰胺抑制剂的复合物的X射线结构。根据结构,研究人员将先导化合物开发成为新型冠状病毒Mpro的有效抑制剂。优化抑制剂的药代动力学特征显示出明显的肺向性和适用于通过吸入途径给药的适应性。

总而言之,α-酮酰胺吸入耐受良好,小鼠未显示任何不良反应,这表明将化合物直接施用于肺部是可能的。鉴于这些有利的药代动力学结果,该研究为开发含吡啶酮的抑制剂向抗冠状病毒药物提供了有用的框架[6]。

■3月19日,西班牙的科研人员在The Lancet Global Health在线发表通讯文章“Use of antiviral drugs to reduce COVID-19 transmission”。文章称即使尚未获得抗病毒治疗方面的更强有力的数据,在当前COVID-19疫情暴发的情况下也需要制定紧急潜在策略,以保护高感染风险人群(尤其是近距离接触者和医护人员等)。采用这种方法的一个关键原因是,新型冠状病毒的二次发病率在家庭(15%)和密切接触者(10%)中很高。使用抗病毒药物的暴露前预防和暴露后预防(PEP)在潜在暴露前或暴露于多种微生物病原体后能有效预防疾病,并降低二次感染的风险。根据PEP治疗其他感染的经验,文章建议在接触者可能接触到新型冠状病毒后尽快开始使用PEP。例如,世卫组织已建议将奥司他韦用于大流行性流感之前或之后具有高感染风险的人群。

症状发作后不久,使用的抗病毒药物可通过减少患者呼吸道分泌物中的病毒脱落而减少对他人的传染性(症状发作后5-6天左右痰中的新型冠状病毒的病毒载量达到高峰,并持续14天),对接触者进行有针对性的预防性治疗可以降低其被感染的风险。

文章指出实施抗病毒治疗和预防有几个要求。药品储备必须充足,治疗的安全性必须非常高,理想情况下费用应该很低。抗疟药羟氯喹被许可用于化学预防和治疗疟疾,以及作为可缓解疾病的抗风湿药。它具有在典型剂量下安全且耐受性良好的历史。值得注意的是,该药物在体外对冠状病毒具有抗病毒活性,特别是新型冠状病毒。基于观察药物浓度和体外药物试验的药理学模型表明,在批准的剂量下用羟基氯喹预防可以预防新型冠状病毒感染并改善病毒脱落。羟基氯喹治疗COVID-19肺炎的临床试验正在中国进行(NCT04261517和NCT04307693)。研究人员正在回顾中国的成果。第一项研究(NCT04261517)在临床管理方面显示了积极的初步结果(由于样本量小,因此尚无定论),预计不久将公布数据。

文章称研究人员计划进行一项多中心随机对照试验(NCT 04304053),以评估抗病毒治疗对感染者的疗效,以及预防性羟氯喹对所有接触者继发性新型冠状病毒感染和疾病症状的疗效。试验的目标是评估重症病例接触者之间新型冠状病毒的传播性降低的程度和疾病进展。在该研究中,新确诊患有该疾病的患者将成为索引病例,围绕该病例形成流行病学定义的接触环。然后在开放标签的基础上,以1:1的比例将这个环随机分为干预组和对照组。该研究将在西班牙加泰罗尼亚地区的COVID-19暴发过程中进行,预计在2020年5月获得初步结果。研究者认为如果能确定预防COVID-19的治疗方法,将完全改变疫情的进程[7]。

 

参考文献:

[1] Chenghao Y, Meina G, Wangqiang L, Kunqian Y, Peng L, Guanghui C. Theoretical Study of the anti-NCP Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine Lianhua-Qingwen Formula (LQF)2020.
[2] Runfeng L, Yunlong H, Jicheng H, et al. Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2). Pharmacological Research 2020:104761.
[3] Li Y, Xie Z, Lin W, et al. An exploratory randomized, controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI). medRxiv 2020:2020.03.19.20038984.
[4] Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents 2020:105949.
[5] Cao W, Liu X, Bai T, et al. High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with Coronavirus Disease 2019. Open Forum Infectious Diseases 2020.
[6] Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science 2020:eabb3405.
[7] Mitjà O, Clotet B. Use of antiviral drugs to reduce COVID-19 transmission. The Lancet Global Health.

综合整理 | 坪山生物医药研发转化中心、科研部

来源 | 南山呼吸、iNature

编辑 | 鲍啦

 

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