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科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十三)

科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十三)

 · COVID-19生物学研究 · 

■3月17日,饶子和院士/娄智勇教授/王权教授等组成“上海科技大学-清华大学抗新冠病毒联合攻关团队”在预印版平台bioRxiv在线发表未经同行评审的题为“Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target”的研究论文,该研究率先在国际上成功解析了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”复制机器的三维空间结构,整体分辨率达到2.9Å。解析的复合物结构显示,新型冠状病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征,并含有套式病毒(Nidovirus)的NiRAN特征结构域;同时病毒RNA聚合酶与病毒的辅助非结构因子nsp7/nsp8组成了复制机器。令人兴奋的是,研究人员还首次在新型冠状病毒的RNA聚合酶的N端发现了一个独特的“β发卡”结构域,这一结构域的发现为阐明新型冠状病毒RNA聚合酶的生物学功能提供了新的线索。研究团队又通过对该原子分辨率结构的深入分析,发现了新型冠状病毒RNA聚合酶行使功能的关键氨基酸残基,并通过与“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韦(Sofosbuvir)效应分子”复合物结构进行比对,提出了瑞德西韦的效应分子(即代谢后的最终产物)抑制新型冠状病毒RNA聚合酶的可能作用模式。本研究首次精细描绘出了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”复制机器的内部构造,并为瑞德西韦的效应分子如何精确靶向抑制复制机器的核心元件——病毒RNA聚合酶进而发挥药效活性,提出了合理的机制解释,这为深入研究新型冠状病毒复制的分子机理奠定了重要的理论基础,并为开发抗新冠肺炎的特效药开辟了新途径[1]。

■3月16日,英国伦敦大学学院Jessica J Manson团队在国际顶级医学期刊The Lancet在线发表题为“COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression”的通讯文章,该文章建议使用现有的、经过批准的、具有公认安全性的疗法来识别和治疗过度炎症,以降低死亡率。应使用实验室检测指标(例如,铁蛋白、血小板计数或红细胞沉降率)和HScore筛查所有严重COVID-19的过度炎症患者,以改善死亡率的患者亚组。治疗选择包括类固醇、静脉内免疫球蛋白、选择性细胞因子阻滞剂(例如anakinra或托珠单抗)和JAK抑制剂。目前对COVID-19的治疗是支持性的,而急性呼吸窘迫综合征(ARDS)引起的呼吸衰竭是死亡的主要原因。

继发性吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症(sHLH)是一种未被充分认识的高炎症性综合征,其特征是爆发性和致命性高细胞因子血症及多器官衰竭。在成年人中,sHLH最常由病毒感染引起,sHLH的主要特征包括持续发烧、血细胞减少和高铁蛋白血症,大约50%的患者发生了肺部受累(包括ARDS)。最近一项对150例确诊于中国武汉市的COVID-19病例进行的多中心回顾性死亡研究包括铁蛋白(非存活者的平均值为1297·6 ng / ml,存活者的平均值为614·0 ng / ml;p <0·001)和IL-6急剧的升高,提示死亡率可能是由于病毒引起的驱动性过度炎症。与以前严重的急性呼吸综合征和中东呼吸综合征一样,不建议常规使用皮质类固醇激素,因为皮质类固醇激素可能加剧与COVID-19相关的肺损伤。

对败血症中IL-1阻滞剂(anakinra)的3期随机对照试验的数据进行的重新分析显示,过度炎症患者的生存获益显著,而不良事件没有增加。托珠单抗(IL-6受体阻滞剂)的多中心随机对照试验已批准在中国COVID-19肺炎和IL-6升高的患者中临床试验(ChiCTR2000029765)。而抑制Janus激酶(JAK)可能会影响炎症和COVID-19中细胞病毒的进[2]。

 · COVID-19 流行病学研究 · 

■3月18日,兰州大学公共卫生学院罗斌团队在预印版平台medRxiv在线发表未经同行评审的题为“Effects of temperature variation and humidity on the mortality of COVID-19 in Wuhan”的研究论文,该研究收集了2020年1月20日至2020年2月29日在中国武汉市的COVID-19每日死亡人数、气象和空气污染物数据,然后采用数学模型研究温度、湿度和昼夜温差对COVID-19日死亡率的影响。在研究期间,武汉市共有2299例COVID-19死亡计数,COVID-19死亡率与昼夜温差呈正相关,而与相对湿度呈负相关。此外,昼夜温差每增加1个单位,COVID-19死亡率增加2.92%。总而言之,研究者认为温度变化和湿度可能是影响COVID-19死亡率的重要因素[3]。

■3月18日,武汉儿童医院、华中科技大学、武汉病毒所、北京儿童医院、香港中文大学等多机构合作在国际顶级医学期刊NEJM发表题为“SARS-CoV-2 Infection in Children”的研究论文,该研究在2020年1月28日至2月26日评估和测试的1391名儿童中,共有171名(12.3%)被确认患有新型冠状病毒感染。感染儿童的中位年龄为6.7岁。在患病期间,有41.5%的儿童发烧,其他常见体征和症状包括咳嗽和咽部红斑。共有27名患者(15.8%)没有任何感染症状或肺炎的放射学特征。共有12例患者有肺炎的影像学特征,但没有任何感染症状。在住院期间,有3名患者需要重症监护和有创机械通气;6名患者(3.5%)存在淋巴细胞减少症(淋巴细胞计数,<1.2×10^9 /升)。最常见的放射学结果是双侧毛玻璃混浊(32.7%)。截至2020年3月8日,已有1人死亡。一个10个月大的婴儿发生多器官功能衰竭,入院后4周死亡。普通病房共有21名患者,病情稳定。另外有149人已出院。总而言之,该研究描述了儿童新型冠状病毒感染引起的一系列疾病。与受感染的成年人相比,大多数受感染的儿童似乎具有较温和的临床过程,无症状感染并不少见。确定这些无症状患者的传播潜力对于指导控制流行病的措施制定很重要[4]。

■3月17日,medRxiv预印本平台发表了厦门大学的题为“Temporal relationship between outbound traffic from Wuhan and the 2019 coronavirus disease (COVID-19) incidence in China”的文章,该分析调查了2020年1月至2月武汉市每日出站流量与COVID-19发病率之间的时间关系。到2020年2月29日为止,从武汉到其他省份的出站流量是根据百度迁移指数来衡量的。该团队使用互相关函数和自回归综合移动平均(ARIMA)模型来检验各省交通量与COVID-19发病率之间的时滞关系,调查了各省份在时间关联上的变化。此外,还估计了在武汉出行禁令后,COVID-19病例的累积发病率。互相关函数分析表明,武汉出站流量与所有省份的COVID-19发病率呈正相关,相关系数在0.22-0.78之间(均P <0.05)。大约42%的省份显示交通量与COVID-19发生率之间的时间间隔小于1周,39%的省份为1周,19%的省份为2-3周。迁徙对武汉附近省份的影响时间更长,而且来自武汉的旅客也更多,但对经济条件较好的省份的影响较小。该团队进一步估计,到2020年2月29日,旅行禁令可能已经阻止了武汉以外地区大约19768例COVID-19病例(95%CI:13589,25946)。

文章总结称,从武汉流出的人口加剧了COVID-19传播到中国的其他地区,伴随着依赖各省特征的不同时滞效应,旅行禁令导致武汉以外的COVID-19病例大大减少[5]。

■3月17日,medRxiv预印本平台发表了西安工程大学的题为“Impact of city and residential unit lockdowns on prevention and control of COVID-19”的文章。关于新型冠状病毒(COVID-19)的无症状传播特征,该研究构建了考虑人类活动性的易感-无症状-感染-恢复-死亡(SAIRD)模型。研究人员使用计算实验模拟了COVID-19的传播,以识别城市和住宅封锁对控制流行病传播的潜在影响机制。文章称,仅采取措施将城市置于封锁之下并不能减少SAIRD模型中受感染个体的比例,而且由于流动人口减少使得总人口下降,还会导致这些城市的死亡率更高。实施城市封锁以及增加医院病床可以改善治愈率并降低死亡率。严格的实施和住宅的早期封锁有效地控制了流行病的传播,并减少了病床需求的数量。文章称,总体来说,应采取措施封锁城市,以防止COVID-19传播。此外,处于封锁状态的城市应增加医疗资源。采取这些措施将减少病毒向其他城市的传播,并使处于封锁状态的城市的患者得到适当的治疗[6]。

■3月17日,medRxiv预印本平台发表了波兰基础技术研究所等的题为“Impact of the contact and exclusion rates on the spread of COVID-19 pandemic”的文章,基于来自中国的流行病数据,该团队构建并约束了一个简单的易感-被感染-传染-排除(SIIE)模型。该模型的特征仅在于三个参数:平均潜伏期、接触率rC和排除率rE,而rC和rE会影响用来描述流行初期指数增长阶段的每日乘法系数β。研究者认为可以通过非治疗性干预措施来改变发病率:通过隔离可以降低rC,而可以通过有效的检测来提高rE,从而可以隔离感染性个体。为了控制指数型流行病的增长,必须将rC/ rE商值降低到1。根据该模型,该团队估计,2020年1月23日在中国实施的隔离措施会使该rC/rE商值减少约50倍,从而使指数增长阶段中止,并进入每日新增病例的指数回归阶段。相比之下,2月21日在受影响最严重的意大利北部省实施隔离,导致rC/rE值降低约3倍,β值也相应地从约1.5降低到约1.2;终止指数增长需要进一步降低5倍。β>1.3(截至2020年3月10日)的法国、德国和西班牙的减量甚至更高。另外,该团队分析了一种情况,考虑到初始指数增长可能没有被隔离抑制,在这种长期动态中,随每日新病例激增,rE下降,这使人们相信要隔离自己。因而,最初的流行病突然增长后,缓慢下降。这种情况虽然在经济和社会上具有破坏性,但仍为开发、生产和分发疫苗提供了时间[7]。

 

参考文献:

[1] Gao Y, Yan L, Huang Y, et al. Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target. bioRxiv 2020:2020.03.16.993386.

[2] Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet.

[3] Ma Y, Zhao Y, Liu J, et al. Effects of temperature variation and humidity on the mortality of COVID-19 in Wuhan. medRxiv 2020:2020.03.15.20036426.

[4] Lu X, Zhang L, Du H, et al. SARS-CoV-2 Infection in Children. New England Journal of Medicine 2020.

[5] Shi Z, Fang Y. Temporal relationship between outbound traffic from Wuhan and the 2019 coronavirus disease (COVID-19) incidence in China. medRxiv 2020:2020.03.15.20034199.

[6] Shao P. Impact of city and residential unit lockdowns on prevention and control of COVID-19. medRxiv 2020:2020.03.13.20035253.

[7] Kochanczyk M, Grabowski F, Lipniacki T. Impact of the contact and exclusion rates on the spread of COVID-19 pandemic. medRxiv 2020:2020.03.13.20035485.

 

综合整理 | 坪山生物医药研发转化中心、科研部

来源 | 上海科技大学官网,iNature前沿

编辑 | 鲍啦

 

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