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科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十)

科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(四十)

1. COVID-19生物学研究 

■ 3月13日,浙江大学的研究者在medRxiv发表了一篇题为 “Virus strain of a mild COVID-19 patient in Hangzhou representing a new trend in SARS-CoV-2 evolution related to Furin cleavage site”的论文,研究发现在788例浙江确诊的COVID-19患者中,与武汉的患者相比,严重/危重的发病率有所下降,肝肾损伤增加,传播过程中核酸阳性的时间延长。为了研究相关机制,作者在轻症COVID-19患者中分离出一种新型冠状病毒(ZJ01)毒株,并通过基因对比发现存在35种特定基因突变。进一步的遗传分析和RSCU热图结果表明,ZJ01可能是新型冠状病毒的潜在进化分支。研究者根据碱基(C或T)在8824和28247位置,对全球54个毒株(C/T类型)进行了分类。ZJ01在这两个位点都是T,成为世界上目前唯一识别的TT 类型。序列比对发现Furin位点可能是冠状病毒进化的重要部位。ZJ01在Furin位点(F1-2)附近发生突变,导致S蛋白表面结构和静电分布发生变化,进一步影响Furin的结合能力。单细胞测序和ACE2-Furin共表达结果显示,在整个全身,特别是在腺体、肝脏、肾脏和结肠中,Furin水平较高,而Furin位点可以辅助新型冠状病毒感染这些器官。新型冠状病毒对Furin位点形成的进化模式可能导致其临床症状接近HKU-1和OC43(Furin位点序列-PRRA的来源)引起的流感,病毒进一步显示出向轻度COVID-19亚型分化潜力[1]。

■ 3月12日,杜克-新加坡国立大学医学院Gavin Smith等在预印平台bioRxiv上,发表题为“Discovery of a 382-nt deletion during the early evolution of SARS-CoV-2”的论文。论文指出,目前新型冠状病毒的基因组被认为在遗传上比SARS-CoV或MERS-CoV更稳定,而研究团队在新加披8位新型冠状病毒感染者体内鉴定出一种有382-nt缺失的新冠病毒株(已用Sanger测序确认)。这种病毒株缺失包括部分7号开放阅读框和全部的8号开放阅读框(Open Reading Frame;ORF,可以转录的序列),其中还包括一段转录调控序列(Transcriptional Regulator Sequence;TRS,可以调控附近基因转录)。用Vero-E6细胞病毒培养分析显示,碱基缺失后,新冠病毒位于缺失碱基下游的N基因表达升高。此外,演化图谱分析显示该碱基缺失发生在2020年2月7日左右。这是首次发现新冠病毒序列明显变化/演化(之前只有几个碱基突变),其具体功能影响还有待于进一步研究。但是,鉴于非典病毒(SARS-CoV-1)也经常在相似位置发生碱基缺失或者其它突变,并且发生这些突变以后会降低其复制效率,作者们认为,新冠病毒的这种碱基缺失可能会降低其活性[2]。

2. COVID-19药物学研究

3月12日,武汉大学徐可及华东理工大学李洪林共同通讯在预印版平台bioRxiv在线发表未经同行评审的题为“Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate-limiting enzyme in de novo pyrimidine biosynthesis, are broad-spectrum antiviral against RNA viruses including newly emerged coronavirus SARS-CoV-2”的研究论文,该研究确定了两种有效的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂S312和S416,它们具有良好的药代动力学特征,均显示出对各种RNA病毒的广谱抗病毒作用,包括A型流感病毒(H1N1, H3N2, H9N2),寨卡病毒,埃博拉病毒,尤其是针对最近新型冠状病毒。该研究结果是第一个通过体内高抗病毒功效和二氢乳清酸脱氢酶敲除细胞中低病毒复制来验证二氢乳清酸脱氢酶是有吸引力的宿主靶标的方法。该研究还提出DAA和HTA的药物组合是抗病毒治疗的一种有前途的策略,并证明S312在治疗严重感染动物的晚期流感疾病方面比Oseltamivir(奥司他韦)更具优势。值得注意的是,到目前为止,据报道S416是最有效的抑制剂,它在新型冠状病毒感染的细胞中EC50为17nM。该研究称,其自行设计的候选药物和具有抗病毒和免疫抑制双重作用的旧药(来氟米特/特氟米特),不仅可能对流感而且对在世界范围内传播的COVID-19都具有临床潜力,无论此类病毒是否突变[3]。

3.  COVID-19流行病学研究 

■3月14日,中国医学科学院医学动物实验研究所秦川团队在预印版平台bioRxiv在线发表未经同行评审的题为“Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques”的研究论文,该研究发现初次感染新型冠状病毒时,某些猴子出现体重减轻的现象。而病毒复制主要在鼻子、咽、肺和肠中,并且在感染后第7天(dpi)出现中度间质性肺炎。在猴子症状缓解并特异性抗体阳性后,用相同剂量的新型冠状病毒毒株攻击一半痊愈的猴子。值得注意的是,在再次暴露的猴子中,未发现鼻咽和肛门拭子中的病毒载量,也没有发现再感染(dpr)所有主要组织区隔中的病毒复制。结合后续的病毒学、放射学和病理学发现,再次暴露的猴子与未感染的猴子相似,没有再出现COVID-19。总而言之,该结果表明,原发性新型冠状病毒感染可以防止在随后的暴露再次感染,这对疾病的预后和疫苗设计具有重要意义[4]。

■ 3月13日,广州医科大学龚世堂、张康、唐金陵及夏慧敏共同通讯在Nature Medicine在线发表题为“Characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infection and potential evidence for persistent fecal viral shedding”的研究论文,该研究报告了10例小儿新型冠状病毒感染病例的流行病学和临床研究,这些病例已通过新型冠状病毒 RNA的实时逆转录PCR检测得到了证实。这些病例的症状是非特异性的,没有儿童需要呼吸支持或重症监护,胸部X光检查缺乏明确的肺炎体征。值得注意的是,即使在鼻咽检测为阴性后,仍有八个孩子的直肠拭子检测结果为阳性,从而增加了粪便传播的可能性。病毒RNA的测量表明,消化系统中的病毒可能比呼吸道中的病毒持续时间更长[5]。

■ 3月13日,Isaac Ghinai等人在国际顶级医学期刊The Lancet在线发表题为“First known person-to-person transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in the USA”的研究论文,该研究介绍了COVID-19在美国的首次人对人传播,阐述了包括两名患者的临床和实验室特征以及对可能暴露于新型冠状病毒的数百个人的评估和监测。尽管对症状和某些无症状的接触者进行了积极的症状监测和测试,但未发现进一步的传播[6]。

■ 3月13日,香港中文大学等单位的研究者在预印本平台medRxiv上发表题为“Prolonged presence of SARS-CoV-2 in feces of pediatric patients during the convalescent phase”未经同行评议的文章。文章指出,研究人员收集了2020年1月17日至2020年3月6日山东省青岛市报告的3例儿童COVID-19病例的流行病学、临床、实验室、放射学特征和治疗资料。研究采用实时荧光定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测咽拭子和粪便标本中的新型冠状病毒RNA。结果发现,3例儿童病例均为症状出现较早的成人的家庭接触者,目前还没有证据表明该病毒是由儿童传染给他人的。这些儿童的疾病严重程度为轻至中度,发病时发热为最主要的症状(2例体温高于38.5摄氏度),所有患儿入院时淋巴细胞增多(>4.4*109/L),白细胞计数正常。一名儿童血清中降钙素原和c反应蛋白水平升高,COVID-19的放射学变化不典型。所有儿童对支持性治疗反应良好,在发热消退后的两周内,呼吸道的新型冠状病毒被清除,而所有儿童的粪便中都发现持续存在病毒RNA。1例患儿在咽拭子检测结果呈阴性8天后,粪便中新型冠状病毒变为阴性。1例患儿滞后20天,粪便中新型冠状病毒才变为阴性。另1例儿童在呼吸道样本中病毒RNA转化为阴性19天后,粪便中的RT-PCR分析仍然呈阳性。研究者认为,COVID-19患儿在流行病学、临床、实验室和放射学等方面与成人有很大差异。在受感染儿童的粪便中长时间存在新型冠状病毒,表明该病毒可能通过粪便排泄传播。研究者指出,各级应作出努力,防止在幼儿园和学校重新开学后,新型冠状病毒在儿童中传播[7]。

 

参考文献:

[1] Xi J, Xu K, Jiang P, et al. Virus strain of a mild COVID-19 patient in Hangzhou representing a new trend in SARS-CoV-2 evolution related to Furin cleavage site. medRxiv 2020:2020.03.10.20033944.
[2] Su Y, Anderson D, Young B, et al. Discovery of a 382-nt deletion during the early evolution of SARS-CoV-2. bioRxiv 2020:2020.03.11.987222.
[3] Xiong R, Zhang L, Li S, et al. Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate-limiting enzyme in de novo pyrimidine biosynthesis, are broad-spectrum antiviral against RNA viruses including newly emerged coronavirus SARS-CoV-2. bioRxiv 2020:2020.03.11.983056.
[4] Bao L, Deng W, Gao H, et al. Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques. bioRxiv 2020:2020.03.13.990226.
[5] Xu Y, Li X, Zhu B, et al. Characteristics of pediatric SARS-CoV-2 infection and potential evidence for persistent fecal viral shedding. Nature Medicine 2020.
[6] Ghinai I, McPherson TD, Hunter JC, et al. First known person-to-person transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in the USA. The Lancet.
[7] Xing Y, Ni W, Wu Q, et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 in feces of pediatric patients during the convalescent phase. medRxiv 2020:2020.03.11.20033159.

 

供稿 | 坪山生物医药研发转化中心、科研部

来源| iNature、 药明康德

编辑 | 鲍啦

 

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