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科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(三十五)

科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(三十五)

 · COVID-19生物学研究进展 · 

■3月5日,南方科技大学及深圳市第三人民医院的团队合作在预印版平台bioRxiv在线发表未经同行评审的题为“Viral Architecture of SARS-CoV-2 with Post-Fusion Spike Revealed by Cryo-EM”的研究论文,报道了BSL-3实验室中新型冠状病毒的成功分离和纯化,并通过透射电子显微镜(负染色和cryo-EM)揭示了新型冠状病毒的整个病毒结构。这是第一次通过cryo-EM对近天然新型冠状病毒(COVID-19的病原体)成像。

研究结果显示,病毒体颗粒为大致球形或中等多边形,直径范围为80nm-160nm。对于大多数病毒体,其外围是清晰界定的,并被脂质双层包裹,这在cryo-EM图像中可以清楚地看到。在脂质双层的下方是新型冠状病毒的核酸和核衣壳蛋白形成的浓缩物质。尽管许多颗粒在纯化或失活过程中失去了Spikes,但20%-30%的病毒体在包膜周围仍然有Spikes。

Spike的宽度大约为7nm,整个Spike的长度约为23nm。冠状病毒的S蛋白由S1和S2亚基组成,当S1亚基解离时,S2经历构象变化,其自身从压缩形式延伸到指甲状。总而言之,cryo-EM首次揭示的这种状态可能为新型冠状病毒的鉴定和相关临床研究提供重要信息[1]。

 新型冠状病毒的冷冻电镜结果

■3月4日,美国疾控中心等机构的研究人员在bioRxiv上发表题为“Isolation and characterization of SARS-CoV-2 from the first US COVID-19 patient”的论文,研究人员从本土首例新冠肺炎患者鼻/口咽拭子样本分离新冠病毒并研究其感染特性。主要发现新冠病毒不需要胰蛋白酶(trypsin)存在便可以在Vero-CCL81和Vero-E6等猕猴胚肾上皮细胞系高效复制,说明其可能有和高致病性禽流感病毒相似的成熟机制。接下来他们研究了新冠病毒在常见细胞系的感染谱,发现其感染谱和SARS病毒接近。最后疾控中心工作人员测序并存储了新冠病毒,供相关公卫/研究人员使用[2]。

■2020年3月3日,美国芝加哥大学等机构在bioRxiv预印平台上发表了题为“Crystal structure of Nsp15 endoribonuclease NendoU from SARS-CoV-2”的文章。尽管这种病毒类似于人和动物的SARS和MERS冠状病毒,但是有关新型冠状病毒的蛋白结构功能仍急需攻克,以为后续开发有效的疫苗、抗体和抗病毒药物提供基础支持。研究人员前期制备了大量新型冠状病毒相关蛋白,并解析了新型冠状病毒毒株中Nsp15核糖核酸内切酶(NendoU)的高分辨率晶体结构,并将此结构与之前报道的SARS和MERS冠状病毒Nsp15模型进行了比较。研究结果显示,新型冠状病毒中的Nsp15呈六聚体,具有核糖核酸内切酶的功能活性结构,其与SARS和MERS冠状病毒中的Nsp15同源,在活性位点的氨基酸序列和蛋白构象上高度保守[3]。

 · COVID-19流行病学研究 · 

■medRxiv于3月3日出版了兰州大学第一医院等发表的预印本论文“Machine learning-based CT radiomics model for predicting hospital stay in patients with pneumonia associated with SARS-CoV-2 infection: A multicenter study”。论文旨在开发和测试基于机器学习的CT放射学模型,以预测新型冠状病毒感染性肺炎患者的住院时间。

文章指出,该项多中心研究的参与者从2020年1月23日至2020年2月8日之间,从安康、丽水、镇江、兰州和临夏5家指定医院招募了52例实验室确诊的新型冠状病毒感染患者,并将这些患者的初始CT图像纳入研究。研究排除了截至2月20日仍留在医院或CT检查未发现异常的患者,最终的分析纳入了31例患者的72个病变段。在训练和验证数据集中提取的肺部病变特征的基础上,建立了基于logistic回归(LR)和随机森林(RF)的介入CT放射学模型,在肺叶和患者水平的测试数据集中进一步评估了预测性能。研究结果显示,基于6种二级特征的CT放射学模型可有效区分新型冠状病毒感染性肺炎患者住院时间的长短。文章总结到,基于机器学习的CT放射学模型显示了预测新型冠状病毒感染性肺炎患者住院时间的可行性和准确性[4]。

■3月3日,深圳市第三人民医院等机构的研究人员在medRxiv预印版平台发表论文“Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019”。文章使用免疫测定法测试了173例新型冠状病毒确诊患者在住院期间收集的系列血浆样本(n=535)。使用免疫分析法检测样本中的抗新型冠状病毒总抗体(Ab)、IgM和IgG,分析了抗体随疾病进展和严重程度的动态变化。在173例患者中,Ab、IgM和IgG的血清转化率分别为93.1%(161/173)、82.7%(143/173)和64.7%(112/173)。12例未血清转化的患者仅采集了早期血样,抗体、IgM、IgG依次出现血清转化,中间时间分别为11、12、14天。在发病的前7天,患者中抗体的存在率<40%,自发病后第15天起,抗体、IgM和IgG的抗体分别迅速增加至100.0%、94.3%和79.8%。相比之下,RNA的阳性率从第7天之前收集的样品中的66.7%(58/87)降低到第15天至39天的45.5%(25/55)。结合RNA和抗体检测可显著提高COVID-19患者的病原学诊断敏感性(p<0.001),甚至在发病后1周的早期(p=0.007)。此外,总抗体Ab滴度越高,临床分级越差(p=0.006)。作者认为抗体检测在新型冠状病毒感染过程中提供了重要的临床信息。这些发现为血清学检测在COVID-19患者的诊断和治疗中的常规应用提供了有力的经验支持[5]。

■3月3日,湖南省农业大数据分析与决策工程技术研究中心在医学预印本平台medRxiv发表论文“A simple model to assess Wuhan lock-down effect and region efforts during COVID-19 epidemic in China Mainland”。文章指出,该项研究基于百度迁移数据和确诊病例数据,确定了影响非武汉地区后续(例如2020年2月27日)累计确诊病例的两个关键因素。一个因素是在1月20日至1月26日(x1)期间去过武汉的旅行者总数,由于COVID-19的人际传播风险在1月20日确认并宣布,因此这个因素的感染可能性较高,但传播能力较低。另一个因素是1月19日之前来自武汉的种子病例,该因素具有较高的传播能力,由于感染和检测之间的平均间隔时间为10天,该因素可以在1月29日(x2)之前的确诊病例中反应出来。文章基于以上研究建立了一个简单而有效的回归模型,如下:y=70.0916+0.0054*x1+2.3455*x2(n=44,R2=0.9330,P<10-7)。

文章认为,即使武汉封城日期仅延迟或提前3天,预计到2月27日为止,非武汉地区的确诊病例将增加35.21%或减少30.74%-48.59%。武汉封城、全国交通管制及居家活动的确对中国大陆COVID-19疫情的持续传播产生了决定性影响。中国采取的策略改变了新确诊病例的快速上升曲线,国际社会应该借鉴武汉的教训和中国的经验。文章还根据解释模型初步评估了29个省和44个地级市应对COVID-19的努力,文章认为,大数据已经并将继续在公共卫生中发挥重要作用[6]。

■3月2日,国家感染性疾病临床医学研究中心,深圳市第三人民医院(南方科技大学第二附属医院)的研究人员在预印本平台Preprint上更新发布题为:Clinical pathology of critical patient with novel coronavirus pneumonia (COVID-19)的论文。该研究在国际上首次展示了COVID-19危重患者的临床病理活检,为深入了解这种疾病的发病机制和疾病进程提供了科学依据。2020年1月4日,一名66岁男性从武汉返深圳时,出现了高热和咳嗽症状,送往深圳市第三人民医院后被确诊为COVID-19,患者后续病情恶化,出现严重呼吸衰竭并进行了手术治疗。这名患者除轻度高血压外无其他的慢性疾病。在此研究中,研究人员对该患者全肺活组织切片,并通过HE染色、免疫组织化学染色和特殊染色(包括Masson染色、PAS染色和六胺银染色)对其病理变化进行了描述。该病例全肺表面呈古铜色,肉眼可见弥漫性充血,多为点状出血,部分出血坏死。值得注意的是,出血坏死主要发生在肺右下叶、中叶和上叶的外边缘,支气管被粘液和出血渗出物覆盖,肺切面有严重的充血和出血改变。组织病理学表现为大量的肺间质纤维化伴部分透明变性、肺出血性梗死、小血管增生、血管壁增厚、管腔狭窄闭塞以及炎症细胞间质浸润,包括淋巴细胞、浆细胞和单核细胞。经Masson染色证实肺间质纤维化,而免疫组化结果显示免疫细胞CD3、CD4、CD8、CD20、CD79a、CD5、CD38、CD68阳性,且未见其他细菌、真菌感染。值得一提的是,研究团队观察到淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润肺间质,这些类型的炎症细胞都经免疫组织学方法证实。而如前所述,肺间质大量纤维化、管腔狭窄等病理改变发生在该病例的肺部,研究团队认为,这些结果可以解释为什么危重病人有急性肺功能障碍[7]。

——以上部分内容来源于 iNature、科学网、澎湃新闻网等,由深圳湾实验室整理汇总而成。

 

参考文献

[1] Liu C, Yang Y, Gao Y, et al. Viral Architecture of SARS-CoV-2 with Post-Fusion Spike Revealed by Cryo-EM. bioRxiv 2020:2020.03.02.972927.
[2] Harcourt J, Tamin A, Lu X, et al. Isolation and characterization of SARS-CoV-2 from the first US COVID-19 patient. bioRxiv 2020:2020.03.02.972935.
[3] Kim Y, Jedrzejczak R, Maltseva NI, et al. Crystal structure of Nsp15 endoribonuclease NendoU from SARS-CoV-2. bioRxiv 2020:2020.03.02.968388.
[4] Qi X, Jiang Z, Yu Q, et al. Machine learning-based CT radiomics model for predicting hospital stay in patients with pneumonia associated with SARS-CoV-2 infection: A multicenter study. medRxiv 2020:2020.02.29.20029603.
[5] Zhao J, Yuan Q, Wang H, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. medRxiv 2020:2020.03.02.20030189.
[6] zheming Y, Yuan C. A simple model to assess Wuhan lock-down effect and region efforts during COVID-19 epidemic in China Mainland. medRxiv 2020:2020.02.29.20029561.
[7] Luo, W.; Yu, H.; Gou, J.; Li, X.; Sun, Y.; Li, J.; Liu, L. Clinical Pathology of Critical Patient with Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19). Preprints 2020, 2020020407

供稿 | 坪山生物医药研发转化中心、科研部

编辑 | 鲍 啦

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