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科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(三十)

科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(三十)

1. COVID-19疫情快讯 

■ 2月28日,世卫组织总干事谭德塞在日内瓦宣布,将新冠肺炎全球风险级别提至最高级别“非常高”。此前,新冠肺炎全球风险级别为“高风险”。谭德塞表示,感染病例持续增加,发现确诊病例的国家更多,令人忧虑,因此决定提高新冠肺炎疫情全球风险级别。
谭德塞早前表示,全球疫情防控进入“决定性时刻”。世卫组织提倡每一个国家必须同时为所有可能发生的情况做好准备,任何国家都不应抱有本国不会出现病例的侥幸心理。

谭德塞强调,几个国家出现了相互关联的疫情,但大多数新冠肺炎病例仍然可以追踪到密切接触者和聚集感染者,也未发现病毒在社区传播失控的证据。

谭德塞透露,目前全球有20多个新冠肺炎疫苗正在开发当中,有多个药物正在进行临床试验,有望在数周内获取首批临床试验结果。

同日,联合国秘书长古特雷斯在联合国总部向记者发表声明。古特雷斯指出,各国需做好全面的准备,现在最大的敌人不是病毒,而是恐惧、谣言和歧视。古特雷斯说,“控制疫情是可能的,但机会的窗口期正在缩小。”古特雷斯呼吁各国政府站出来,全球团结、全面合作。

2. COVID-19生物学研究进展 

■ 2月28日,Cell杂志在线发表了一篇题为“SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor”的文章,该研究揭示了新冠病毒入侵细胞所需的关键蛋白,并指出一种在日本获批上市的蛋白酶抑制剂在实验中展现了抑制效果,有望成为潜在的治疗方案。

研究人员利用携带冠状病毒S蛋白和SARS病毒S蛋白的复制缺陷型水疱性口炎病毒(VSV)颗粒去感染一系列人类和动物的细胞系,发现两种病毒感染的细胞系的表达谱一致,这说明了新冠病毒和SARS选择的受体一致。且经过序列比对分析发现,SARS病毒与ACE2受体结合的几个关键氨基酸,在新冠病毒中同样保守存在。相对的,另外一些不结合ACE2的冠状病毒的受体结合域中的关键氨基酸,不存在于新冠病毒中。这表明了新冠病毒与SARS病毒一样,利用ACE2进入细胞。

随后,研究人员利用了一种名为BHK-21的细胞系,BHK-21对SARS病毒和新冠病毒不敏感,且这两种病毒也无法有效入侵BHK-21细胞。研究人员使BHK-21细胞定向表达人类和蝙蝠ACE2、人类DPP4(MERS病毒使用的受体)、以及人类APN(另外一种不严重的冠状病毒结合的受体),然后让SARS病毒和新冠病毒感染。结果表明,人类和蝙蝠ACE2定向表达使得新冠病毒和SARS病毒在各自的S蛋白的驱动下进入了原本不敏感的BHK-21细胞。此外,研究人员发现抑制ACE2的血清,也能够抑制新冠病毒和SARS病毒入侵BHK-21细胞。

以上结果都表明了新型冠状病毒入侵细胞是通过细胞表面的ACE2受体。在确定了新冠病毒与SARS病毒一样,是通过利用S蛋白结合人体细胞表面的ACE2蛋白进入细胞之后,研究人员们的下一个问题,则是新冠病毒是否也像SARS病毒一样,使用类似的蛋白酶,来切开S蛋白,从而入侵细胞。

对于SARS病毒而言,可以通过CatB/L和TMPRSS2两种蛋白酶来促进S蛋白的启动。然而,TMPRSS2在肺部病毒靶细胞中表达,而且进入 TMPRSS2+细胞系是由TMPRSS2促进,并且部分不依赖CatB/L。为了证明在新冠病毒感染中,TMPRSS2和CatB/L哪个更为关键,研究者单独评估了CatB/L和TMPRSS2的作用。研究人员使用了氯化铵,氯化铵可以提高内体pH值,从而阻断CatB/L的活性。研究发现,在氯化铵处理的细胞系中,强烈抑制了病毒进入293T细胞(TMPRSS2-),但在抑制病毒进入Caco-2 细胞(TMPRSS2+)的效率较低。研究人员们指出新冠病毒的传播可能还取决于TMPRSS2的活性,而一种可以抑制TMPRSS2活性的药物camostat mesylate已经在日本获批上市,尽管获批的适应症为慢性胰腺炎,但是在研究中表现出抗病毒的潜力,可以考虑利用该化合物或相关化合物来治疗感染新冠病毒的患者[1]。

■ 南卡罗莱纳大学的Guoshuai Cai团队在预印本网站Preprint.org上发表论文,鉴于新冠病毒与SARS-CoV的高度同源性,宿主细胞中的三种SARS-CoV结合受体:ACE2、DC-SIGN和L-SIGN,可能均是新冠病毒的潜在受体;DC-SIGN和L-SIGN(基因型为CD209和CLEC4M)是同源的C型凝集素受体,能够识别病毒糖蛋白的碳链结构,在病毒捕捉、锚定宿主细胞并在人体中大范围繁殖等方面起重要作用。

研究者发现,ACE2和DC-SIGN表达量在吸烟人群的肺部更高,尤其是曾经吸烟、当下戒烟的人群;两者表达的细胞种类与吸烟史有关:ACE2在吸烟者的杯状细胞、非吸烟者的棒状细胞表达,在戒烟者的肺泡II型细胞中表达上调;DC-SIGN仅在吸烟者的树突状细胞,或戒烟者的单核细胞中活跃表达。目前的临床数据显示,烟民和老人在新冠肺炎感染后的死亡率较高。研究者推测,吸烟者肺泡II型细胞中ACE2上调,可能导致新冠病毒的易感性增加;而树突状细胞中的DC-SIGN上调,则能易化病毒进入宿主细胞。同时,吸烟活化的树突状细胞,激活免疫系统,可能进一步导致重症患者中的细胞因子风暴的发生。

研究者还发现,DC-SIGN在60岁以上老年人群中表达量更高,表达量与性别无关;加之老年人器官和免疫系统功能下降,在新冠病毒易感的基础上,还容易发展成重症。综上所述,该研究结果表明,吸烟者,特别是曾经吸烟的人,以及60岁以上的人可能有更高的风险,更容易感染2019-nCoV。该研究还提示了肺部感染中可能存在的2019-nCoV致病性机制[2]。

■ 2月27日,山东大学联合香港大学研究发现,冠状病毒感染及其诱导的细胞因子风暴会上调病毒宿主细胞受体ACE2的表达,因此可能进一步加速新冠病毒的感染和传播。这一研究成果以“Increasing Host Cellular Receptor—Angiotensin-Converting Enzyme 2(ACE2) Expression by Coronavirus may Facilitate 2019-nCoV Infection”为题,发表在预印本 bioRxiv上[3]。

3. COVID-19流行病学研究 

■ 2月27日,武汉大学徐海波及李一荣共同通讯在国际顶级医学期刊JAMA在线发表题为“Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19”的研究论文,该研究发现有4例符合出院或隔离检疫标准的COVID-19患者(无临床症状和放射学异常,且RT-PCR检测结果为2次阴性),在5至13天后RT-PCR检测结果全部为阳性。这些发现表明,至少一部分康复患者仍可能是病毒携带者。尽管没有家庭成员被感染,但所有报告的患者均为医疗专业人员,并在家庭隔离期间进行了特别护理。可能需要重新评估当前的出院或中止检疫标准以及持续的患者管理。该研究仅限于少数轻度或中度感染患者。对于非医疗保健专业人员,出院或中止隔离后感染更为严重的患者,应进行进一步研究。对较大人群的纵向研究将有助于了解该疾病的预后[4]。

■ 2月27日,吉林大学第一医院华树成教授团队,在医学预印本网站medRxiv上发表了题为“Clinical Data on Hospital Environmental Hygiene Monitoring and Medical Staffs Protection during the Coronavirus Disease 2019 Outbreak”的论文,该研究采集了吉林大学第一医院隔离病房、发热门诊、导诊台等处空气、物表、门把手等样本,以及密切接触新冠患者的医护人员样本,使用RT-PCR法对样本中的新型冠状病毒核酸进行了检测。结果显示,疑似患者隔离区的护士站的表面,以及重症监护病房的空气中,都检测到了新冠病毒。该论文表明,医院环境中存在新冠病毒,有一定的潜在风险,同时该结果也为流行性疾病疫情期间医院的管控和医护人员的防护提供了相关参考[5]。

■ 2月26日,浙江大学附属第一医院眼科沈晔团队在Journal of Medical Virology在线发表题为“Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS‐CoV‐2 infection”的研究论文。研究人员对1月26日至2月9日在浙江大学医学院附属第一医院确诊的30例新冠肺炎患者的泪液和结膜分泌物混合物开展研究,在一位新冠肺炎患者身上发现其左眼具有结膜炎症,即新冠引起的红眼病,而右眼没有此症状。据悉,该患者入院前无结膜炎。通过核酸检测,研究人员发现患有结膜炎的左眼新冠病毒检测为阳性,而右眼则是阴性。为确保研究准确性,对两只眼睛的结膜分泌物做了三次核酸检查,结果均一致。目前该患者通过抗病毒综合治疗,整体治愈的情况下,结膜炎症也转好,再次检测眼部病毒转阴[6]。

“结膜就是我们通常所说的眼白的最外层,是眼睛与空气接触的隔离物,氧气可以在结膜吸收,参与代谢的屏障功能,其功能正常可以阻断细菌、病毒等病原体的侵入。”沈晔介绍说。通过这项研究可以得出以下结论:1、患者左眼结膜炎与新冠病毒有关;2、存在眼部传染新冠病毒的风险;3、呼吸道可能不是新冠病毒传播的唯一途径。

4. COVID-19病理学研究进展

■ 2月28日,南方医科大学法医学院司法鉴定中心王慧君教授在《法医学杂志》发表题为《冠状病毒肺炎的病理学特征回顾与展望》的文章。文章对严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)和新型冠状病毒肺炎(COVID-19)三种疾病尸体检验所见的病理学特征进行较为全面的综述,以期为COVID-19的病理学改变分析提供借鉴和参考。作者发现COVID-19与前述两种冠状病毒感染的病理学改变有一定共性。COVID-19与SARS、MERS一样,病理学主要改变靶向于双肺,侵入后造成肺的弥漫性损伤、水肿、透明膜形成,表现以单核巨噬细胞和淋巴细胞渗出为主的炎症细胞浸润和肺泡上皮损伤为主要特征的病毒性肺炎改变。作者认为,后续通过系统尸体解剖完善病理学研究,能更好地解释COVID-19的临床病理联系及2019-nCoV引起肺损伤的机制,为武汉乃至国内外患者的救治提供参考,有助于医生及时制定重症患者的治疗策略[7]。

■ 2月28日,华中科技大学同济医学院法医学系刘良教授、周亦武教授和任亮教授在《法医学杂志》上发表题为《新型冠状病毒肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告》的解剖报告。《报告》结果提示:新冠肺炎主要引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应,肺部纤维化及实变没有SARS导致的病变严重,而渗出性反应较SARS明显,对于心肌及心外膜、肾脏、脾脏、消化道器官、脑部是否存在与病毒感染相关的损害表现有待进一步研究[8]。

 

参考文献:

[1] Markus Hoffmann et al., (2020), SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor, Cell.
[2] Guoshuai Cai, et al. Hint on the COVID-19 Risk: Population Disparities in Gene Expression of Three Receptors of SARS-CoV. Preprint.
[3] Wang P-H. Increasing Host Cellular Receptor—Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Expression by Coronavirus may Facilitate 2019-nCoV Infection. bioRxiv 2020:2020.02.24.963348.
[4] Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA.
[5] Jiang Y, Wang H, Chen Y, et al. Clinical Data on Hospital Environmental Hygiene Monitoring and Medical Staffs Protection during the Coronavirus Disease 2019 Outbreak. medRxiv 2020:2020.02.25.20028043. 

[6] Xia J, Tong J, Liu M, Shen Y, Guo D. Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS-CoV-2 infection. Journal of Medical Virology 2020.

[7] 王慧君,杜思昊,岳霞,等.冠状病毒肺炎的病理学特征回顾与展望[J]  法医学杂志, 2020,36(1): 22-25

[8] 刘茜,王荣帅,屈国强,等.新型冠状病毒肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告[J]  法医学杂志, 2020,36(1): 19-21

 

供稿 | 坪山生物医药研发转化中心、科研部

编辑 | 鲍 啦

 

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