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科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(二十七)

科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究进展(二十七)

1. COVID-19疫情快讯

■ 新型冠状病毒肺炎(COVID-19)亟需特效治疗药物。日前利用康复期病人血浆治疗虽初见成效,但大规模使用受限。而康复期病人血浆中实际起治疗作用的是病毒特异性中和抗体。制备高纯度的全人源中和抗体可以提供更安全、高效和大规模适用的治疗方法,为抗体治疗、短期预防和即时检测提供新途径。然而制备特异性最强、安全性最高的临床用中和抗体需要在大量候选抗体中筛选,耗时较长。

为大幅加快临床中和抗体的筛选速度,北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)谢晓亮团队提出了对康复期病人血液中的B细胞进行高通量单细胞测序的方法,构建了整体实验方案并与多家单位联合攻关。佑安医院从2月9日起收集了12位康复期病人的血液样本,进行B细胞单细胞分选。随后北京大学团队进行了单细胞RNA建库与测序分析,共在14.3万个B细胞中检测出1.5万个IgG抗体序列,并从其中挑选出138个富集度最高的IgG抗体。这些抗体已由北京义翘神州科技有限公司进行体外抗体表达生产。目前利用重组病毒蛋白进行的酶联免疫吸附 (ELISA)测试已筛选出与病毒表面S蛋白和RBD蛋白具有nM级别特异性结合的抗体。体外细胞活病毒结合与中和实验正在进行当中。

目前合作团队正致力于将筛选出的抗体用于新冠肺炎的中和抗体治疗,经后续动物实验与临床验证后有望成为更为安全且针对性强的治疗方案。同时临床验证后的中和抗体也可用于短期预防,有望为医护人员和病人家属提供短期免疫保护 (约3周)。不仅如此,特异性结合最强的抗体也正用于研发快速、精准的病毒抗原检测试剂盒,有望为大规模疫情防控提供解决方案。

新冠病毒康复者体内存在大量由B细胞VDJ基因重排生成的抗体,想要提取抗体的具体蛋白序列,必须借助单细胞克隆或者单细胞测序。常规B细胞单细胞克隆技术耗时较长,而直接对B细胞进行单细胞VDJ测序仅需两天,从而使临床用中和抗体的研发大大加快。康复者的免疫系统已从中挑选出与病毒特异性结合最好的中和抗体,并对相应的B细胞进行克隆富集;克隆型富集程度越高,其抗体用于临床的可能性越大。而单细胞VDJ测序的独特优势就在于可以快速提供克隆型富集程度及相应的抗体编码序列。
■2月24日,北京协和医学院王辰院士团队在The Lancet在线发表题为“COVID-19 control in China during mass population movements at New Year”的评述文章,该文章指出中国农历新年假期期间制定的政府政策通过减少接触和增加物理距离来帮助减少病毒的传播。尽管发生了COVID-19疫情,但中国采取的多方面的有力应对措施可能避免了更为严重的情况。随着中国旅行和工作的缓慢恢复,中国应考虑至少部分延续这些政策,以确保COVID-19疫情得到可持续控制。

另外,人们可以从中国延长农历新年假期中得出一些经验:首先,面对可能传播COVID-19或未来暴发类似疫情的国家,应出台疫情控制“假期”或关闭期(即建议或强制关闭非必要的工作场所和公共机构的时期)视为一线社会疏远措施,以降低传播速度;第二,政府应根据新疾病的特定流行特征(例如潜伏期和传播途径)来设计此类暴发控制关闭期的设计;第三,疫情控制关闭期的主要目标是防止无症状感染者传播疾病。因此,政府应在信息和教育运动、社区筛查、主动联系追踪以及隔离方面,以最大程度地发挥影响力。至于中国的COVID-19,疫情控制的暴发间隔期和社会隔离的结合似乎可以预防新的感染,特别是在湖北以外的省份,超过2周的时间新的感染在不断减少。尽管发生了COVID-19疫情,但中国采取的多方面的有力应对措施可能避免了更为严重的情况[1]。

2. COVID-19的生物学研究进展

■2月24日,来自美国国立卫生研究院的研究团队在Nature Microbiology杂志发表了题为“Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses”的最新研究成果,该论文报道了一种快速高效的方法用来检测B类β冠状病毒(包括新型冠状病毒[2019-nCoV])利用受体感染不同物种细胞的能力。研究表明,病毒进入宿主过程中,宿主蛋白酶的加工是几种谱系B病毒的重要屏障,而绕过该屏障可使几种谱系B病毒通过未知受体进入人类细胞。此外,该研究还证明了不同的B类β冠状病毒如何重组以进入人体细胞,同时,进一步证实了人ACE2是2019-nCoV的受体。由于在病毒爆发的早期,缺乏相关病毒的序列信息,会阻碍病毒的检测。这项研究开发的高效平台,可以大批量监测相关病毒的人畜共患病潜能,将有助于更好地应对下一次可能出现的新型病毒暴发[2]。

3. COVID-19的流行病学研究 

2月24日,中国疾病预防控制中心吴尊友等人在国际顶级医学期刊The Journal of the American Medical Association在线发表题为“Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China”的观点评述文章。总结了中国72314例新冠肺炎患者的临床特征和现阶段防疫抗疫措施,旨在展望进一步阻断疫情扩散的措施,为同陷于新冠肺炎之灾的各国提供经验参考。

1. 72314例新冠肺炎病例流行病学特征,1%为无症状感染,致死率2.3%:
新冠肺炎总死亡率为2.3%,与年龄相关。9岁以及下婴幼儿无死亡,70-79岁成年人死亡率8.0%,80岁及以上死亡率为14.8%。死亡病例集中在危重病例中,轻症患者不会死亡。伴有基础疾病的新冠肺炎患者死亡率升高,死亡率在伴有心血管疾病时为10.5%、糖尿病为7.3%、慢性呼吸道疾病为6.3%、高血压为6.0%以及癌症为5.6%。早期主要是通过华南海鲜市场人畜共患的方式累积感染人群基础,而后期主要通过人传人实现大规模的迅速爆发。

2. COVID-19与SARS和MERS的比较:

新冠肺炎的爆发与之前的两场人类冠状病毒感染事件,SARS和MERS,相似而不同。三者起源类似,均从冠状病毒的人畜共患起始;症状类似,均表现为发热和咳嗽,高龄和基础疾病的加持使得患者更容易发展为预后不良的肺炎;诊断方式类似,确诊病毒感染通过咽拭子核酸检测,但临床诊断通常依靠暴露史、症状和肺部影像学手段。
从严重程度上来说,尽管SARS和MERS死亡率更高(SARS:8096例感染,774例死亡;MERS:目前还未被有效控制,已有2494例感染,858例死亡),但新冠肺炎由于更多人被感染,死亡总数已超过SARS和MERS。

3. 针对新冠肺炎爆发所采取的措施:

在明确新冠病毒暂无有效的药物和疫苗的情况下,使用最传统、最朴素的公共卫生策略,从个人、家庭、社区、省市各个维度实施隔离防疫措施[3]。

■2月23日,复旦大学余宏杰等在医学预印本杂志medRxiv上,就8579例湖北省外新冠肺炎病例进行了流行病学分析。这项工作的一个特点是,根据诊断标准的变化、相关防疫政策的执行以及人群警觉和生活习惯的变化,将疫情发展分为两个阶段,第一阶段是1月27日前,第二阶段是1月28日到2月17日之间。主要有以下特点:

1. 这些病例的中位年龄为44岁,随着疫情的进展,较年轻病例(小于18岁)和老年病例(大于64岁)所占比例增加;2. 第二阶段患者从有症状到就诊和住院时间缩短;

3. 新冠肺炎平均潜伏期5.2天(95%置信区间1.8-12.4天),病例间隔时间5.1天(这里指的是有传染、被传染关系的两个病例发病时间间隔;95%置信区间1.3-11.6天);
4. 1月底以后,大部分地区传播速度减缓。结合病例数变化和病例间隔时间,通过贝叶斯推断,发现大部分地区的再生指数Rt 1月底降到1以下,虽然不同地区有较大差异。

从上面数据可以看到,新冠肺炎病例间隔时间小于潜伏期,这也提示着新冠肺炎存在潜伏期传染的可能[4]。

■浙江大学附属第一医院呼吸内科的周华团队在预印本杂志Preprint上发表文章,展示了三例有武汉旅行史的轻症新冠病毒感染患者的诊疗过程,发现在咽拭子核酸检测转阴之后其中两例的肛拭子核酸分别继续保持阳性。一例达5天另一例则超过14天。这提示一部分患者呼吸道病毒清除后仍有可能通过消化道排出病毒并作为传播源。粪口传播的存在性在SARS爆发期间得到证明,病毒可通过粪便进入下水道系统形成气溶胶在楼道内传播,造成极大的公共安全隐患。在这项研究中,有2个病人在鼻咽拭子检测转阴后,肛拭子检测仍为阳性,并且延迟时间最长超过2周。因此密切监视感染Covid-19患者粪便或肛拭子中的病毒核酸应当作为治疗和观察的重要指标。此外,正确地进行粪便标本的处理也势在必行[5]。

 

参考文献:

[1] Chen S, Yang J, Yang W, Wang C, Bärnighausen T. COVID-19 control in China during mass population movements at New Year. The Lancet.

[2] Letko M, Marzi A, Munster V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nature Microbiology 2020.

[3] Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020.

[4] Zhang J, Litvinova M, Wang W, et al. Evolving epidemiology of novel coronavirus diseases 2019 and possible interruption of local transmission outside Hubei Province in China: a descriptive and modeling study. medRxiv 2020:2020.02.21.20026328.

[5] Yilin HU LS, Zheming XU, Jianying ZHOU, Hua ZHOU. SARS-CoV-2 May Persist in Digestive Tract Longer than Respiratory Tract. Preprint 2020;2020020354.

 

供稿 | 坪山生物医药研发转化中心、科研部

编辑 | 鲍 啦

 

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