子刚/尹丰课题组在药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上，发表了题目为“Potent inhibition of HIF1α and p300 interaction by a constrained peptide derived from CITED2”研究论文。该研究利用末端天冬氨酸的螺旋诱导的稳定多肽方法，
近日，黄湧/陈杰安课题组在《ACS Catalysis》上发表题为An N-Heterocyclic carbene-catalyzed four-component reaction: chemoselective Cradical-Cradical relay coupling involving the homoenolate intermediate的研究长文。
深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心执行主任李子刚教授和合作者撰写出版了题为“Cyclized Helical Peptides: Synthesis, Properties, and Therapeutic Applications”的英文学术专著，
黄湧/陈杰安课题组利用NHC作为手性Brønsted碱催化剂，活化双芳基磷硫化合物，以手性联萘酚作为氢键供体活化硝基烯烃底物，通过双活化模式实现不对称phospha-Michael加成反应，构建一系列α-手性磷硫化合物，并尝试以温和反应条件实现与膦化合物及磷氧衍生物的转化，
黄湧/陈杰安课题组在《ACS Catalysis》期刊上发表了文章A Bifunctional N‑Heterocyclic Carbene as a Noncovalent Organocatalyst for Enantioselective Aza-Michael Addition Reaction，借鉴金鸡纳碱催化剂家族的双官能团化进化途径，在常规三氮唑氮杂环卡宾的骨架基础之上
导读 近日，深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心与北京大学深圳研究生院合作，在《自然》子刊《通讯-生物学》（Communications Biology）发表了题为“Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8”的研究论文，介绍了在细菌E3酶的激活机制研究中取得的新进展。该研究以志贺氏菌E3酶IpaH9.8为研究对象，通过解析IpaH9.8全长蛋白的晶体结构及其与底物蛋白hGBP1复合物的晶体结构，阐明了IpaH9.8自抑制机制和底物诱导的激活机制。 （长按识别下图二维码阅读论文） 近日，深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心与北京大学深圳研究生院合作，在《自然》子刊《通讯-生物学》（Communications Biology）发表了题为“Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8”的研究论文，介绍了在细菌E3酶的激活机制研究中取得的新进展。该研究以志贺氏菌E3酶IpaH9.8为研究对象，通过解析IpaH9.8全长蛋白的晶体结构及其与底物蛋白hGBP1复合物的晶体结构，阐明了IpaH9.8自抑制机制和底物诱导的激活机制。 IpaH家族蛋白是一类来源于革兰氏阴性菌的E3泛素连接酶，由N端T3SS信号序列、负责结合底物的LRR结构域、以及具有E3酶功能的C端保守NEL结构域三部分组成。这类E3酶能够通过劫持宿主的泛素-蛋白酶体信号通路来抑制宿主炎症和内源性免疫应答反应，从而促进感染过程。在宿主细胞中，为了避免自我泛素化而被宿主的泛素系统降解，或者避免产生游离态的Ub链进而激活宿主免疫反应，IpaH蛋白在没有底物时，通常处于自抑制状态。IpaH9.8是志贺氏菌中分泌的E3酶，能靶向泛素化降解宿主细胞中的NEMO（NF-κB 调节器）、GBP1（鸟苷酸结合蛋白1）等蛋白，进而影响宿主的免疫应答。在本研究中，作者通过解析IpaH9.8的晶体结构，并结合系列突变和体外泛素化实验，发现并证明了LRR结构域C端的Hydrophobic Cluster（疏水团簇）对稳定IpaH9.8的自抑制状态起着重要作用（图1）。 图1 IpaH9.8-LRR结构域C端的Hydrophobic Cluster对于IpaH9.8自抑制起重要作用 随后，作者解析了IpaH9.8的LRR结构域与底物蛋白hGBP1的复合物晶体结构，并与IpaH9.8的结构进行了比较分析（图2）。 图2 IpaH9.8LRR-hGBP1复合物结构与IpaH9.8结构的比较 通过不同状态下的IpaH9.8的LRR结构域的结构比较，作者发现底物结合之后会引起LRR结构域的C端有显著的构象变化，破坏Hydrophobic Cluster的稳定性，进而释放NEL结构域并激活IpaH9.8。不同状态下LRR结构域的归一化B-factor以及相应Hydrophobic Cluster所形成的疏水腔的大小均证实了这一观点（图3）。 图3 底物结合能够使IpaH9.8-LRR结构域C端的Hydrophobic Cluster不稳定 实际上，LRR结构域上底物结合的区域与C端的Hydrophobic Cluster并不重合（图2），那么为什么底物的结合能够使C端的Hydrophobic Cluster变得不稳定呢？带着这个问题，作者重点研究了LRR结构域C末端的不同区域在底物结合之后的构象变化，发现R166和F187两个氨基酸在底物结合过程中同样扮演了底物传感器的角色（图4）。 图4 位于IpaH9.8-LRR结构域上的R166和F187能够响应IpaH9.8的底物来临状态，发挥着类似“分子传感器”的作用 图5 IpaH9.8底物结合诱导的激活机制模型 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心生物部蛋白质工程平台负责人叶宇鑫博士和北京大学深圳研究生院结构生物学与药物开发实验室黄昊研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金以及深圳市科创委基金的支持。 编辑 | 白 白
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