科研快讯 | 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的研究进展（十八）

1. 2019-nCoV疫情快讯

■国家卫生健康委新闻发言人、宣传司副司长米锋16日介绍，截至2月15日24时，武汉、湖北、全国重症病例占确诊病例的比例均明显下降，其中武汉重症占确诊病例的比例由1月28日的最高点32.4%波动下降至2月15日的21.6%，湖北其他地市重症占确诊病例的比例由1月27日的最高点18.4%下降至2月15日的11.1%，全国其他省份重症占确诊病例的比例由1月27日的最高点15.9%下降至2月15日的7.2%，以上变化说明全国各地的疫情防控效果已经显现。

■近日，浙江海正药业股份有限公司法匹拉韦获国家药监局有条件批准上市，适应症为用于成人新型或复发流感的治疗（仅限于其它抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用）。法匹拉韦为靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的新型广谱抗病毒药物，于2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型和复发型流行性感冒。2016年6月，海正药业与日本富山化学工业株式会社签定了化合物专利独家授权协议。浙江海正负责在中国研发、制造、销售含法匹拉韦的抗流感病毒药物。此次为附条件审批，上市后续要求：
1、药学方面：（1）稳定性试验数据显示，本品加速6个月和长期12个月片剂初期（5-10min）溶出度下降10-15%，而参比制剂溶出度没有下降，本品与参比制剂存在差异。请注意结合原料生产工艺参数、生产设备等信息。（2）请加强原料药粒度控制，采用可靠方法测定粒度，注意积累后续批次产品的原料药粒度数据。根据检测结果考虑修订其限度范围。2、临床药理方面，尽快完成本品餐后生物等效性研究。
2月15日，《Nature》在线发表题为“More than 80 clinical trials launch to test coronavirus treatments”的新闻报道。中国目前已有超过80个正在运行或即将进行的针对COVID-19治疗的临床试验，并对部分试验内容，如瑞德西韦、氯喹、干细胞、中药等试验进行了分析。
2月13日，The Lancet在线发表了一篇评论，来自加拿大、瑞士、智利、南非、英国、美国、意大利的16位全球有影响的卫生法学家（包括世界卫生组织前任首席法律顾问）在共识声明中认为，在当前新冠肺炎暴发期间，许多国家对中国实施旅行限制，违反了《国际卫生条例(2005)》（The International Health Regulations (2005) (IHR)[1]。在任何情况下，公共卫生或外交决策都不应基于现在针对中国人和亚裔的种族主义和仇外心理。呼吁现在比以往任何时候都更需要坚持国际法规则，要求各国开始行动，撤销已经实施的非法旅行限制，在遵循《国际卫生条例》的过程中，支持世卫组织，并且互相支持。

当日，欧盟卫生部长紧急会议同意加强准备并采取协调行动，防止疫情进一步在欧洲蔓延。欧盟委员会卫生和食品安全委员基里亚基德斯称，目前形势不需要禁止中国游客进入免签证的申根区，应对欧盟成员国和中国采取的防控措施持积极态度。

2. 2019-nCoV的生物学研究进展

■中山大学陆家海团队在预印版平台medRxiv上发表了未经同行评议的题为“Long-Term Persistence of IgG Antibodies in SARS-CoV Infected Healthcare Workers”的研究论文。该研究组从2003年至2015年每年收集血清样本，2015年又招募了20名SARS冠状病毒感染者和40名未感染的医护人员，并收集了他们的血清样本。使用完整病毒和SARS-CoV重组核衣壳蛋白作为诊断抗原，通过ELISA对所有血清进行IgG抗体测试。发现抗SARS-CoV IgG可以持续长达12年。IgG滴度通常在2004年达到顶峰，从2004年至2006年迅速下降，然后继续以较慢的速度下降。直到2015年，SARS冠状病毒感染的医务工作者的IgG滴度仍保持在很高的水平。总而言之，该研究发现抗SARS-CoV的IgG抗体可以持续存在至少12年。SARS-CoV IgG的存在可能提供针对SARS-CoV和其他β冠状病毒（如2019-nCoV）的免疫作用[2]。

■美国国立卫生研究院(NIH)与德克萨斯大学奥斯汀分校Jason S. McLellan研究组进行合作，在预印版平台bioRxiv发表文章Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation，报道了新冠病毒（2019-nCoV）突刺蛋白的首个冷冻电镜结构。作者们通过生物物理以及结构方面的证据发现，SARS-CoV-2的S蛋白结合人体ACE2（宿主细胞受体血管紧张素转化酶2）的亲和力要远高于SARS-CoV的S蛋白（>10-20倍），新型冠状病毒对ACE2的高亲和力也进一步解释了该病毒能够快速人传人的原因。

另外，此前有研究认为，由于两种病毒的突刺蛋白高度相似，因此，靶向SARS-CoV突刺蛋白的抗体也可能作用于2019-nCoV。研究人员测试了3种已发表的SARS-CoV RBD特异性单克隆抗体（S230、m396和80R），发现它们与2019-nCoV突刺蛋白没有明显的结合，这表明两种病毒RBD之间的抗体交叉反应性可能受到限制。总的来说，Jason S. McLellan研究组的工作从近原子的分辨率对新型冠状病毒的S蛋白进行了解析，为进一步精确地疫苗设计以及抗病毒药物的发现提供了重要的结构生物学基础，促进了全球对于新型冠状病毒相关医疗对策的发展[3]。

3. 2019-nCoV 流行病学研究

■中华预防医学会新型冠状病毒肺炎防控专家组在文献回顾和专家研讨基础上，形成了对新型冠状病毒肺炎流行病学特征的最新认识。病毒最初的来源为武汉市华南海鲜市场，穿山甲为潜在的动物宿主。目前传染源主要是新型冠状病毒感染的患者，隐性感染者也可能成为传染源，主要经呼吸道飞沫传播和接触传播，人群普遍易感。平均潜伏期5.2 d，流行初期基本再生数(R0)为2.2。患者多数表现为普通型和轻型。病死率为2.38%，合并基础疾病的老年男性病死率较高。新型冠状病毒肺炎的防控要点包括完善疫情信息监测、隔离诊治传染源、加快疑似病例诊断、规范密切接触者管理、重视聚集性疫情防控和院内感染防控、关注返程人员的疫情防控和加强社区防控[4]。
2月14日，武汉大学张志将团队在国际顶级医学期刊《美国医学杂志》在线发表题为：Novel Coronavirus Infection in Hospitalized Infants Under 1 Year of Age in China 的研究论文。该研究确定了2019年12月8日至2020年2月6日期间在中国诊断为COVID-19感染的所有住院婴儿（年龄28天至1岁）。该研究鉴定了中国所有已确定感染的婴儿，并描述了人口统计学，流行病学和临床特征。
该研究发现，有9例婴儿感染了COVID-19，表明婴儿可以被COVID-19感染。9名婴儿患者中有7名是女性。COVID-19流行病的早期阶段主要涉及15岁以上的成年人。所有受感染婴儿均发生家庭聚类。应监测或评估已感染家庭成员的婴儿，并应报告家庭聚类，以确保及时诊断。先前的研究发现，男性感染的百分比高于女性。这项研究也表明，女性婴儿可能比男性婴儿更容易感染COVID-19感染，但这一结论需要进一步研究。由于1岁以下的婴儿不能戴口罩，因此需要采取特殊的防护措施。成人看护者应戴口罩，在与婴儿密切接触之前洗手，并定期对婴儿的玩具和餐具进行消毒[5]。

■2月14日，武汉大学人民医院检验科主任李艳、童永清、张平安，武汉大学药学院教授刘天罡和武汉大学人民医院儿科主任徐之良。在预印本期刊medRxiv上发布一篇题为: Clinical diagnosis of 8274 samples with 2019-novel coronavirus in Wuhan的研究文章。该研究发现，在316例患者中，5.8%的新冠病毒感染者和18.4%的非新冠病毒感染者发生了其他感染。作者提出建议，临床诊断手段需要改进，应重视除新冠病毒外的呼吸道病原体筛查。在收诊新冠患者或疑似患者过程中，需要评估其他感染的可能性，以便临床分类、隔离和治疗。

研究人员分析了自2020年1月21日至2020年2月9日的8274名新冠病毒密切接触者，这些人具有新冠病毒接触史，有发烧或咳嗽等症状。这些接触者最终检测发现，有2745名（33.2％）感染了新冠病毒，5277名（63.8％）受试者显示新冠病毒阴性。252例（3.0％）疑似，即两个靶标中只有一个靶标阳性。回顾有复查的患者发现，有11名原本经核酸检测诊断为疑似的患者，在之后的几天中经重新取样复查，有9例为阳性，2例阴性。研究人员对8274例中613例发烧患者进行了13项呼吸道病原体检查，最终结果是，在316名具有多种呼吸道病原体的患者中（36岁到66岁），有104例为新冠病毒阳性，其中6例为合并其他病毒感染（存在一种或两种以上感染），包括3例冠状病毒感染、2例甲流感染、2例鼻病毒感染、1例H3N2流感感染。剩下212例患者中，有11例甲流感染、11例H3N2感染、10例鼻病毒感染、7例呼吸道合胞病毒、6例乙型流感病毒感染、4例偏肺病毒感染和2例冠状病毒感染。212例中有的患者感染了多种病毒。
针对核酸检测问题，研究还发现，鼻咽拭子比痰液取样更有效。由于痰液在物理性质上并不均一，临床检测取样时只取部分痰液提取核酸，因此这无疑增加了核酸提取结果的变异性。此外，痰液在留取样本时还常常受到喝水、痰液所在的部位、痰液在体内停留的时间等多种不确定因素的影响。鼻咽拭子取样在操作规范的前提下会更准确[6]。

参考文献：

[1] Habibi R, Burci GL, de Campos TC, et al. Do not violate the International Health Regulations during the COVID-19 outbreak. The Lancet 2020.

[2] Guo X, Guo Z, Duan C, et al. Long-Term Persistence of IgG Antibodies in SARS-CoV Infected Healthcare Workers. medRxiv 2020:2020.02.12.20021386.

[3] Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation. bioRxiv 2020:2020.02.11.944462.

[4] 中华预防医学会新型冠状病毒肺炎防控专家组.新型冠状病毒肺炎流行病学特征的最新认识[J].中华流行病学杂志, 2020，41（2）：139-144.

[5] M Wei, J Yuan, Y Liu, et al. Novel Coronavirus Infection in Hospitalized Infants Under 1 Year of Age in China. JAMA.

[6] Wang M, Wu Q, Xu W, et al. Clinical diagnosis of 8274 samples with 2019-novel coronavirus in Wuhan. medRxiv 2020:2020.02.12.20022327.

供稿 | 坪山生物医药研发转化中心、科研部

编辑 | 鲍啦